肥胖和糖尿病与阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的关系

本文收集了临床研究的文献数据，这些研究将阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS) 视为碳水化合物代谢紊乱（包括 2 型糖尿病）发生的危险因素。分析了影响阻塞性睡眠呼吸暂停患者碳水化合物代谢紊乱进展的最重要因素之间的关系。并分析了阻塞性睡眠呼吸暂停与糖尿病自主神经病变和胰岛素抵抗之间关系的数据。此外，还探讨了使用 CPAP 治疗纠正糖尿病患者代谢紊乱的可能性。

2型糖尿病（DM）是最常见的慢性内分泌疾病。根据《糖尿病地图集》（Diabetes Atlas）的数据，2000年全球登记在册的2型糖尿病患者有1.51亿。在不同国家，此类患者的数量占总人口的3%至10%。根据世界卫生组织的预测，到2025年，2型糖尿病患者的数量预计将增加三倍。

2型糖尿病全球流行最危险的后果是其全身血管并发症，导致患者致残甚至过早死亡。近期研究已证实，2型糖尿病患者比一般人群更容易出现睡眠呼吸暂停。SHH研究发现，2型糖尿病患者更容易出现睡眠呼吸暂停和更严重的低氧血症。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSAS）在30岁以上人群中的患病率为5-7%，其中重症患者约占1-2%。60岁以上人群中，男性患者为30%，女性患者为20%。65岁以上人群中，该病发病率可达60%。

以下术语用于描述阻塞性睡眠呼吸暂停：呼吸暂停 - 呼吸完全停止至少10秒；低通气 - 呼吸流量减少50%或更多，且血氧饱和度下降至少4%；去氧饱和 - 血氧饱和度（SaO2）下降。去氧饱和度越高，阻塞性睡眠呼吸暂停的病程越严重。当SaO2<80%时，呼吸暂停被认为是严重的。

美国睡眠医学学会提出的阻塞性睡眠呼吸暂停的诊断标准是：

• A) 严重的白天嗜睡（DS），无法用其他原因解释；
• B) 下列两种或两种以上症状无法用其他原因解释：
  • 睡眠时窒息或呼吸困难；
  • 反复醒来；
  • “不令人精神焕发”的睡眠；
  • 慢性疲劳；
  • 注意力下降。
• C) 在一小时睡眠期间，多导睡眠图检查检测到五次或五次以上阻塞性呼吸障碍发作。这些发作可能包括呼吸暂停、低通气或有效呼吸努力 (ERE) 发作的任意组合。

要诊断阻塞性睡眠呼吸暂停/低通气综合征，必须结合标准 A 或 B 与标准 C 进行诊断。

每小时平均呼吸暂停/低通气发作次数由呼吸暂停低通气指数 (AHI) 表示。该指标值小于 5 被认为是健康人群可以接受的，尽管这并非完全正常的数值。根据美国睡眠医学学会特别委员会的建议，呼吸暂停综合征根据 AHI 值分为三个严重程度。AHI < 5 为正常；5 < AHI < 15 为轻度；15 < AHI < 30 为中度；AHI > 30 为重度。

阻塞性睡眠呼吸暂停是解剖学和功能性因素相互作用的结果。解剖学因素是由于上呼吸道（URT）变窄所致，功能性因素则与睡眠期间扩张URT的肌肉松弛有关，这通常伴有上呼吸道塌陷。

呼吸暂停综合征中气道阻塞的机制如下：患者入睡后，咽部肌肉逐渐放松，咽壁活动性增强。下一次呼吸会导致气道完全塌陷，肺通气停止。同时，呼吸活动仍维持，甚至由于低氧血症而增强。低氧血症和高碳酸血症的出现会刺激激活反应，即睡眠深度降低，因为在较浅的睡眠阶段，上呼吸道扩张肌的活动程度足以恢复其管腔。然而，一旦呼吸恢复，一段时间后，睡眠会再次加深，扩张肌的张力降低，然后再次重复上述过程。急性缺氧还会导致应激反应，伴随交感肾上腺系统激活和血压升高。因此，这类患者在睡眠期间可能会出现慢性低氧血症，其影响决定了其临床表现的多样性。

导致咽部气道狭窄的最常见原因是肥胖。美国国家睡眠基金会的调查数据显示，约57%的肥胖人群患阻塞性睡眠呼吸暂停的风险较高。

严重的睡眠呼吸暂停综合征会导致生长激素和睾酮的合成紊乱，这些激素的分泌高峰出现在深度睡眠阶段，而阻塞性睡眠呼吸暂停综合征几乎不存在这些高峰，从而导致这些激素的分泌不足。生长激素缺乏会导致脂肪利用紊乱，从而导致肥胖。此外，任何旨在减肥的饮食和药物疗法都无效。此外，颈部脂肪沉积会导致气道进一步狭窄，并加剧阻塞性睡眠呼吸暂停综合征，形成恶性循环，如果不进行呼吸暂停综合征的特殊治疗，几乎无法打破这种恶性循环。

睡眠呼吸暂停是高血压、心肌梗死和中风的独立危险因素。一项针对男性高血压患者的研究发现，2型糖尿病患者的阻塞性睡眠呼吸暂停患病率为36%，而对照组的患病率为14.5%。

2型糖尿病患者中，阻塞性睡眠呼吸暂停（OSA）的患病率为18%至36%。SD West等人的一份报告估计，糖尿病患者的睡眠呼吸暂停发病率为23%，而普通人群的发病率为6%。

一项多中心研究的数据分析表明，在患有 2 型糖尿病的肥胖患者中，未确诊的阻塞性睡眠呼吸暂停的患病率极高。另一方面，研究发现，约 50% 的呼吸暂停综合征患者患有 2 型糖尿病或碳水化合物代谢紊乱。在患有严重日间嗜睡的个体中，阻塞性睡眠呼吸暂停的严重程度与是否患有 2 型糖尿病相关。在患有呼吸障碍的患者中，2 型糖尿病的患病率随着 AHI 的增加而增加，因为在 AHI 每小时超过 15 次的个体中，糖尿病发病率为 15%，而没有呼吸暂停的患者为 3%。观察到的关系表明，睡眠呼吸暂停是 2 型糖尿病的一个新的危险因素，反之，慢性高血糖可能导致阻塞性睡眠呼吸暂停的发展。

增加睡眠呼吸暂停风险的因素包括男性、肥胖、年龄和种族。S. Surani 等人的一项研究表明，与其他欧洲人相比，患有阻塞性睡眠呼吸暂停的西班牙人群中糖尿病的患病率非常高。

肥胖是阻塞性睡眠呼吸暂停综合征和胰岛素抵抗 (IR) 的常见风险因素，其中内脏脂肪分布尤为重要。约三分之二的呼吸暂停综合征患者为肥胖，其作为阻塞性睡眠呼吸暂停预测指标的影响力是年龄的4倍，是男性的2倍。一项针对糖尿病和肥胖患者的调查结果证实了这一点，其中86%的患者被诊断患有睡眠呼吸暂停，其中中度阻塞性睡眠呼吸暂停患者占30.5%，重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者占22.6%，并且呼吸暂停的严重程度与体重指数 (BMI) 的增加呈正相关。

除上述因素外，睡眠碎片化、交感神经活动增强和缺氧在阻塞性睡眠呼吸暂停的 IR 和代谢紊乱的发展中起着重要作用。

横断面研究发现，睡眠呼吸暂停严重程度的增加与葡萄糖代谢异常以及罹患糖尿病的风险增加之间存在关联。唯一一项为期4年的前瞻性研究发现，初始严重程度与糖尿病发病率之间无关联。近期一项涵盖1000多名患者的大型人群研究的数据表明，睡眠呼吸暂停与糖尿病发病率相关，而睡眠呼吸暂停严重程度的增加与罹患糖尿病的风险增加相关。

对于体重正常（BMI < 25 kg/m2）的患者，由于他们没有罹患糖尿病的主要风险因素，因此频繁打鼾与葡萄糖耐量下降和 HbA1c 水平升高有关。

在健康男性中，AHI 和夜间氧饱和度下降程度与糖耐量受损和胰岛素抵抗 (IR) 相关，且与肥胖无关。最后，SHH 研究提供了具体证据。在 2656 名受试者中，睡眠期间的 AHI 和平均氧饱和度与空腹血糖升高以及口服葡萄糖耐量试验 (OGTT) 后 2 小时血糖升高相关。睡眠呼吸暂停的严重程度与胰岛素抵抗程度相关，且与 BMI 和腰围无关。

有证据表明，长期间歇性缺氧和睡眠碎片化会增加交感神经系统的活动，进而导致葡萄糖代谢紊乱。AC Peltier 等人最近的一项研究发现，79.2% 的阻塞性睡眠呼吸暂停患者存在糖耐量受损，25% 的患者新诊断出患有糖尿病。

多导睡眠图和口服葡萄糖耐量试验（OGTT）结果显示，阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者中30.1%患有糖尿病，而无呼吸障碍的个体中13.9%患有糖尿病。无论年龄和BMI如何，随着呼吸暂停综合征严重程度的增加，空腹血糖和餐后血糖水平升高，胰岛素敏感性下降。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者糖代谢改变的病理生理机制

很可能有几种病理生理机制导致 OSA 患者的葡萄糖代谢发生变化。

缺氧和睡眠碎片化会导致下丘脑-垂体轴 (HPO) 激活和皮质醇水平升高，对胰岛素敏感性和分泌产生负面影响。

间歇性缺氧

在高海拔地区进行的研究表明，长期缺氧会对葡萄糖耐量和胰岛素敏感性产生负面影响。急性长期缺氧会导致健康男性的葡萄糖耐量受损。一项研究还指出，在健康人群中，20分钟的间歇性缺氧会导致交感神经系统长时间激活。

睡眠碎片化

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征（OSA）会导致总睡眠时间缩短和睡眠碎片化。大量证据表明，在没有呼吸障碍的情况下，睡眠时间短和/或睡眠碎片化会对葡萄糖代谢产生负面影响。多项前瞻性流行病学研究支持睡眠碎片化在糖尿病发展中的作用。研究结果与基线时未患糖尿病但患有失眠症的个体罹患糖尿病的风险增加相一致。另一项研究报告称，睡眠时间短和频繁打鼾与糖尿病患病率较高相关。

所进行的研究已经证实了呼吸暂停与代谢综合征的几种成分（尤其是 IR 和脂质代谢紊乱）之间的独立关系。

阻塞性睡眠呼吸暂停与胰岛素抵抗 (IR) 之间的关系尚不清楚，且研究结果相互矛盾。根据家庭氧管理协会指数 (HOMA-IR) 评估，IR 已被发现与呼吸暂停严重程度独立相关。然而，一些研究报告了负面结果。1994 年，Davies 等人发现，与年龄、BMI 和吸烟史匹配的对照组相比，少数呼吸暂停综合征患者的胰岛素水平没有显著升高。此外，2006 年发表的两项涉及更多患者的病例对照研究发现，阻塞性睡眠呼吸暂停与胰岛素抵抗之间没有关联。

Vgontzas 等人认为，对于绝经前女性，IR 是比 BMI 和血浆睾酮水平更强的睡眠呼吸暂停风险因素。后来，在一组健康的轻度肥胖男性中，研究发现呼吸暂停的程度与空腹血糖和血糖后 2 小时胰岛素水平相关。在控制 BMI 和体脂百分比后，AHI > 65 岁的受试者的 IR 也增加了两倍。研究还指出，在阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，AHI 和最低血氧饱和度 (SpO2) 是 IR 的独立决定因素（AHI 每增加一小时，IR 程度增加 0.5%）。

反复发作的呼吸暂停会伴有儿茶酚胺的释放，儿茶酚胺在白天水平升高可能会导致皮质醇水平升高。儿茶酚胺会刺激糖原分解、糖异生和胰高血糖素分泌，从而诱发高胰岛素血症；而皮质醇水平升高则可能导致糖耐量受损（IR）和高胰岛素血症。IR患者的高血胰岛素浓度可能通过与胰岛素样因子受体效应系统相互作用，启动特定组织生长因子的产生。这些发现表明，阻塞性睡眠呼吸暂停与胰岛素敏感性之间存在一种基于睡眠中断和低氧血症等因素的关联机制。

因日间嗜睡和睡眠不足导致的缺乏运动也可能是重要的诱因。研究表明，日间嗜睡与胰岛素抵抗 (IR) 升高相关。患有呼吸暂停综合征且日间嗜睡严重的患者，其血糖和胰岛素水平高于检查时未报告日间嗜睡的受试者。

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征还以促炎状态和细胞因子水平升高为特征，例如肿瘤坏死因子-α (TNF-α)，这些细胞因子可导致胰岛素抵抗 (IR)。肥胖诱发的胰岛素抵抗 (IR) 患者中 TNF-α 水平通常会升高。研究人员推测，患有睡眠呼吸暂停综合征的受试者的 IL-6 和 TNF-α 浓度高于没有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的肥胖个体。

脂肪分解增加和脂肪酸的存在也会导致胰岛素抵抗 (IR)。呼吸暂停发作时，交感神经系统 (SNS) 的激活会通过刺激脂肪分解来增加游离脂肪酸的循环，从而促进胰岛素抵抗 (IR) 的发生。

瘦素、IL-6和炎症介质也与胰岛素抵抗（IR）和其他代谢综合征的发病机制有关。研究表明，睡眠呼吸暂停患者的瘦素水平高于正常水平，而脂肪因子水平则降低。

阻塞性睡眠呼吸暂停患者出现的周期性缺氧-复氧现象也是一种氧化应激，导致复氧过程中活性氧的生成增加。这种氧化应激会激活适应性通路，包括降低一氧化氮的生物利用度和增加脂质过氧化。氧化过程的增强已被证明是胰岛素抵抗（IR）和糖尿病发展的重要机制。

因此，大量研究结果表明，阻塞性睡眠呼吸暂停与糖尿病的发生发展相关，且独立于年龄、性别和体质指数等其他风险因素。阻塞性睡眠呼吸暂停严重程度的增加与罹患糖尿病的风险增加相关，这可以通过慢性缺氧和频繁的微觉醒来解释。换句话说，相当多患者的碳水化合物代谢紊乱可被视为呼吸暂停综合征的并发症。因此，阻塞性睡眠呼吸暂停作为一种可治疗的疾病，是发展为2型糖尿病的一个可改变的风险因素。

反向因果关系也可能存在，因为糖尿病自主神经病变 (DAN) 已被证明会损害膈肌运动的控制。一些研究人员认为，IR 和慢性低氧血症可能反过来导致阻塞性睡眠呼吸暂停。

糖尿病神经病变

过去十年，临床和实验证据已积累，证实了患有AON的非肥胖糖尿病患者的IR与阻塞性睡眠呼吸暂停之间的关联。一项实验室研究表明，此类患者比无AON的糖尿病患者更容易出现阻塞性呼吸暂停和中枢性呼吸暂停。

DAN 患者猝死发生率很高，尤其是在睡眠期间。已有多项研究探讨了睡眠呼吸障碍的潜在作用，并评估了这些患者的呼吸功能障碍。对于患有糖尿病和自主神经病变且无解剖学改变和/或肥胖的患者，功能性因素似乎至关重要。心血管事件在快速眼动睡眠期更易发生，即使在没有呼吸暂停的受试者中，当其上呼吸道扩张肌肉的紧张性和相位性活动显著减弱时，心血管事件也更易发生，这证实了这一点。

JH Ficker 等人评估了一组合并和不合并 DAN 的糖尿病患者中阻塞性睡眠呼吸暂停（AHI 6-10）的存在情况。他们发现，合并 DAN 的糖尿病患者中呼吸暂停综合征的患病率高达 26%，而未合并 DAN 的患者则未患阻塞性睡眠呼吸暂停。另一项研究发现，无论自主神经病变的严重程度如何，DAN 患者的睡眠呼吸暂停发病率为 25% 至 30%。

S. Neumann 等人的研究证实，夜间去氧饱和与 DAN 之间存在密切的相关性。一项针对 DAN 患者阻塞性睡眠呼吸暂停临床症状的研究表明，这类患者的日间嗜睡症状更为明显（使用 Epfort 嗜睡量表进行评估）。

因此，近期研究数据表明，DAN本身可能导致糖尿病患者出现呼吸暂停。此外，这些结果还表明，有必要评估DAN患者的上呼吸道反射，并总体上确认其在阻塞性睡眠呼吸暂停发病机制中的作用。

在评估呼吸暂停综合征和糖尿病对内皮功能的影响时，发现这两种疾病都会同样损害肱动脉的内皮依赖性血管扩张功能。然而，与糖尿病不同，单纯阻塞性睡眠呼吸暂停综合征并未观察到微血管床的损害。

阻塞性睡眠呼吸暂停除了对血管壁的影响外，还已被证明会加重糖尿病视网膜病变。英国最近的一项研究发现，超过一半患有睡眠呼吸暂停的糖尿病患者被诊断患有糖尿病视网膜病变，而没有睡眠呼吸暂停的糖尿病患者中这一比例为30%。该研究结果与年龄、体质指数 (BMI)、糖尿病病程、血糖控制和血压无关。睡眠呼吸暂停比糖化血红蛋白或血压更能预测糖尿病视网膜病变。持续气道正压通气 (CPAP) 治疗可改善眼底图像。

因此，当糖尿病并发症导致阻塞性睡眠呼吸暂停，而阻塞性睡眠呼吸障碍又引发胰岛素抵抗 (IR) 和糖耐量受损时，就会形成恶性循环。鉴于此，并考虑到阻塞性睡眠呼吸暂停对β细胞功能和胰岛素抵抗 (IR) 的负面影响已被证实，国际糖尿病联盟发布了临床指南，建议医生检查糖尿病患者是否存在阻塞性睡眠呼吸暂停，反之亦然。纠正此类患者的睡眠呼吸暂停是糖尿病充分治疗的重要组成部分。

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CPAP治疗对糖代谢和胰岛素抵抗的影响

持续气道正压通气 (CPAP) 是治疗中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停最有效的方法之一。它已被证实能够有效消除睡眠期间的阻塞性呼吸事件和日间嗜睡，改善睡眠结构和生活质量。CPAP 通常用于治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，在吸气和呼气过程中提供恒定的压力，以维持睡眠期间气道的张力。该设备由一个通过面罩向患者提供持续气流的发生器和一套管路系统组成。

CPAP 疗法不仅可以治疗阻塞性睡眠呼吸暂停，还能对这些患者的胰岛素抵抗 (IR) 和血糖代谢产生有益影响。已有研究表明，CPAP 可以减少间歇性缺氧和交感神经兴奋过度。CPAP 提供的这种额外治疗益处目前备受关注，但这一问题仍存在争议。关于 CPAP 对糖尿病和非糖尿病患者血糖代谢影响的众多研究结果相互矛盾。

有证据表明，CPAP 疗法可以部分纠正代谢紊乱。其中一项研究使用正常血糖-高胰岛素钳夹试验检查了 40 名没有糖尿病但患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停的患者，该试验被认为是评估胰岛素敏感性的金标准。作者表明，CPAP 疗法在治疗 2 天后显著改善了胰岛素敏感性，并且在 3 个月的随访期内保持了这一结果，体重没有任何显著变化。有趣的是，BMI > 30 kg/m2 的患者改善甚微。这可能是因为在明显肥胖的个体中，IR 主要由过多的脂肪组织决定，而在这种情况下阻塞性睡眠呼吸暂停的存在可能在胰岛素敏感性受损中只起很小的作用。

接受6个月的CPAP治疗后，非糖尿病患者的餐后血糖水平与未接受CPAP治疗的组相比有所下降。然而，在同类患者中，胰岛素抵抗（IR）和糖代谢未见显著变化。

Dawson 等人对 20 名患有中度至重度阻塞性睡眠呼吸暂停的糖尿病患者进行了研究，研究对象分别在治疗前和接受 4-12 周 CPAP 治疗后，使用连续血糖监测系统进行多导睡眠图记录。结果发现，肥胖患者的夜间高血糖水平在 CPAP 治疗期间有所降低，间质血糖水平变化较小。CPAP 治疗 41 天后，睡眠期间平均血糖水平有所下降。

另一项研究评估了肥胖糖尿病患者接受 CPAP 治疗 2 天和 3 个月后的胰岛素敏感性。结果发现，仅在接受 CPAP 治疗 3 个月后，胰岛素敏感性才显著改善。然而，糖化血红蛋白 (HbA1c) 水平并未下降。

AR Babu 等人对接受 CPAP 治疗 3 个月前后的糖尿病患者进行了糖化血红蛋白 (HbAlc) 测量和 72 小时血糖监测。作者发现，使用 CPAP 治疗 3 个月后，餐后一小时血糖水平显著下降。糖化血红蛋白 (HbAlc) 水平也显著降低。此外，糖化血红蛋白 (HbAlc) 水平的降低与 CPAP 使用天数以及每天坚持使用超过 4 小时的治疗时间显著相关。

一项基于人群的研究表明，与未接受 CPAP 治疗的对照组（AHI < 10）相比，患有 OSA 的男性在接受 3 周 CPAP 治疗后空腹胰岛素和 HOMA 指数降低。研究还表明，无论是否患有糖尿病，CPAP 治疗均具有积极的反应，胰岛素敏感性改善，空腹血糖和餐后血糖降低。在接受 CPAP 治疗的 31 名中度/重度阻塞性睡眠呼吸暂停患者中，与接受假 CPAP 治疗的 30 名对照组相比，胰岛素敏感性有所改善。BMI 大于 25 kg/m2 的患者在接受 12 周的 CPAP 治疗后观察到进一步改善。然而，另一项研究并未检测到非糖尿病患者在接受 6 周 CPAP 治疗后血糖水平和 IR（以 HOMA 指数评估）的变化。据作者称，研究时间足够短，可以检测到更显著的变化。最近的结果表明，心血管和代谢参数对 CPAP 治疗的相对反应时间可能有所不同。另一项随机试验的分析也没有显示糖尿病和阻塞性睡眠呼吸暂停患者的 HbA1c 水平和 IR 经过 3 个月的 CPAP 治疗后有所改善。

L. Czupryniak 等人指出，在非糖尿病受试者中，在接受 CPAP 治疗一晚后，血糖水平有所升高，且空腹胰岛素和胰岛素抵抗 (IR) 也呈上升趋势。这种效应归因于生长激素水平升高相关的副作用。一些研究报告称，使用 CPAP 后内脏脂肪有所减少，而另一项研究则未发现变化。

有证据表明，对于白天嗜睡的患者，CPAP 治疗有助于降低胰岛素抵抗 (IR)，而对于没有嗜睡症状的患者，阻塞性睡眠呼吸暂停 (OSA) 治疗不会影响该指标。在 CPAP 治疗背景下，唐氏综合征 (DS) 患者的胆固醇、胰岛素和 HOMA 指数水平下降，胰岛素样生长因子升高；而对于无唐氏综合征的患者，CPAP 治疗不会影响上述指标。

CPAP 治疗效果研究结果相互矛盾，部分原因可能在于研究人群（糖尿病、肥胖、非糖尿病和非肥胖）的差异；主要结果；评估葡萄糖代谢的方法（空腹血糖、糖化血红蛋白、高胰岛素血糖钳等）；CPAP 治疗持续时间（从 1 晚到 2.9 年不等）以及患者对 CPAP 使用的依从性。如果每天使用该设备 > 4 小时，则 CPAP 治疗持续时间最长为 6 个月可视为对治疗有足够的依从性。目前尚不清楚是否真的需要更长的治疗时间和更好的 CPAP 治疗依从性来纠正代谢紊乱。

近期研究越来越多地支持CPAP疗法在改善胰岛素敏感性方面的作用。目前正在进行多项研究，希望能够阐明这一高度相关且复杂的问题。

因此，对于患有严重阻塞性睡眠呼吸暂停、肥胖和糖尿病的患者，CPAP 治疗显然可以改善胰岛素敏感性和葡萄糖代谢，并可能因此影响多器官功能障碍疾病的预后。

相比之下，对于BMI正常且患有轻度至中度阻塞性睡眠呼吸暂停的个体，CPAP治疗对碳水化合物代谢的影响目前缺乏令人信服的证据。

VE Oleynikov 教授、NV Sergatskaya 副教授、Yu. A. Tomashevskaya 副教授。肥胖与碳水化合物代谢紊乱及阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的关系//国际医学杂志 - 第 3 期 - 2012 年