视网膜母细胞瘤

视网膜肿瘤占所有眼内肿瘤的1/3。

良性肿瘤（血管瘤、星形细胞错构瘤）极为罕见。其中最典型的代表是儿童视网膜的唯一恶性肿瘤——视网膜母细胞瘤。

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视网膜母细胞瘤的病因

视网膜母细胞瘤的研究已有四个多世纪的历史（视网膜母细胞瘤的首次描述由阿姆斯特丹的彼得劳斯·帕维斯于1597年提出）。多年来，它一直被认为是一种罕见肿瘤——每3万例活产婴儿中，发病率不超过1例。近年来，视网膜母细胞瘤的发病率增长了3倍以上。根据欧洲眼科协会的数据，该病在人群中的发病率为每1万至1.3万例活产婴儿中1例。

该疾病分为两种类型：遗传性和散发性。10% 的视网膜母细胞瘤患者伴有染色体病变（13ql4.1 染色体区域缺失），其余患者则伴有 RB1 基因的结构和功能异常。近年来，该基因已被分离并利用分子标记克隆。该基因的蛋白质产物在正常组织和其他肿瘤中发挥作用，仅在视网膜母细胞瘤中发生改变。因此，目前认为视网膜母细胞瘤的易感性与 RB1 基因某个等位基因的末端突变有关。RB1 基因以常染色体显性遗传方式遗传，在 60% 至 75% 的患者中存在。

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视网膜母细胞瘤的症状

该肿瘤好发于幼儿（1岁以下）。2/3的遗传性视网膜母细胞瘤患者为双侧发病。此外，家族性视网膜母细胞瘤的RB1基因在所有体细胞中均受损，因此此类患者在其他部位罹患肿瘤的风险较高（约40%）。目前，通过染色体分析研究视网膜母细胞瘤基因的点突变，不仅可以确认或排除视网膜母细胞瘤高遗传性家族中该肿瘤的遗传性，还可以解释父母健康的儿童罹患该肿瘤的原因。10个月以下儿童确诊视网膜母细胞瘤提示其为先天性，而30个月以上才出现症状的视网膜母细胞瘤则为散发性。散发性视网膜母细胞瘤约占所有视网膜母细胞瘤的 60%，通常为单侧发病，发生于出生后 12-30 个月，是由视网膜细胞中 RB1 基因的两个等位基因发生新生突变所致。

视网膜母细胞瘤可发生于视网膜光学活性区的任何部位。其生长初期，表现为眼底反射清晰度受损。之后，出现灰白色、混浊的扁平病灶，轮廓不清。随后，临床表现根据视网膜母细胞瘤的生长特征而变化。肿瘤生长可分为内生型、外生型和混合型。

内生性视网膜母细胞瘤发生于视网膜内层，特征为向玻璃体生长。肿瘤表面凹凸不平。肿块逐渐增厚，颜色呈灰白色，视网膜血管和肿瘤自身血管不可见。肿瘤上方的玻璃体中可见肿瘤细胞聚集体，呈硬脂滴状、硬脂迹状。肿瘤快速生长，伴随体内代谢紊乱，导致出现干酪样坏死区，随后钙化形成钙化灶。当肿瘤位于赤道带时，其细胞会定居于眼后房和前房，形成假性前房积脓，其颜色与真性前房积脓不同，为灰白色。早期出现瞳孔色素界外翻。虹膜表面出现肿瘤结节、大量粘连和新生血管。前房变小，其水分变得浑浊。肿瘤不断增大，充满整个眼腔，破坏并侵入小梁结构，导致眼压升高。幼儿可出现牛眼，巩膜缘区变薄，这有利于肿瘤扩散至眼外。当肿瘤长入赤道后巩膜时，可出现蜂窝织炎，其发病率为0.2%至4.6%。

外生性视网膜母细胞瘤起源于视网膜外层，并蔓延至视网膜下，导致视网膜大面积脱离，其穹窿在透明晶状体后方可见。眼底镜检查时，肿瘤表现为一个或多个边界清晰的淋巴结，表面光滑。扩张弯曲的视网膜血管引流至肿瘤附近。肿瘤表面可见细小弯曲、位置混乱的新生血管。

视网膜母细胞瘤的特征是多灶性生长。肿瘤淋巴结位于眼底的不同区域，呈圆形或椭圆形，厚度不一。有时肿瘤表面的出血会融合并完全覆盖肿瘤。在这种情况下，如果视网膜母细胞瘤位于周围部位，首发症状可能是“自发性”眼球积血。

混合性视网膜母细胞瘤的特征是两种类型视网膜母细胞瘤共有的眼科症状组合。视网膜母细胞瘤的常见体征——瞳孔“发光”和斜视、虹膜异色或发红、小眼球、牛眼、前房积血、眼球出血——应被视为间接体征，这些体征也可见于其他疾病。9.4% 的视网膜母细胞瘤患者没有间接体征，通常在预防性检查中发现。

年龄较大儿童的视网膜母细胞瘤特征是视力下降。临床表现主要包括迟钝性葡萄膜炎、继发性疼痛性青光眼、视网膜脱离，很少出现视网膜血管瘤病。由于该年龄段患视网膜母细胞瘤的概率较低，因此诊断较为复杂。

三侧视网膜母细胞瘤被认为是双侧肿瘤合并异位（但非转移性！）颅内原始神经外胚层肿瘤（松果体母细胞瘤）所致。第三个肿瘤通常位于松果体，但也可能位于中脑结构。临床上，该肿瘤在双侧视网膜母细胞瘤确诊后2-3年才会出现颅内肿瘤征象。三侧视网膜母细胞瘤多见于4岁及以上的儿童。幼儿在出现眼部损伤迹象之前，即可观察到颅内损伤的征象。

视网膜细胞瘤被认为是视网膜母细胞瘤的一种罕见变体，由于视网膜母细胞瘤基因的不完全突变，其病程较为良性。视网膜细胞瘤的预后较好，因为其具有明显的分化特征，例如真菊形团的形成，并且有自发消退的趋势。

视网膜母细胞瘤的诊断

诊断视网膜母细胞瘤需要进行眼底镜检查，检查时应最大程度地扩大瞳孔，对于幼儿，则应在药物诱导的睡眠状态下进行。检查极周边的眼底时，应使用硬化剂加压，以便更详细地检查这些难以肉眼控制的区域。眼底镜检查应沿所有经络进行（！）。对于肿瘤位于赤道前区或存在假性前房积脓的疑难病例，建议进行细针穿刺活检。超声扫描可以确定视网膜母细胞瘤的大小，从而确认或排除钙化。

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视网膜母细胞瘤的治疗

视网膜母细胞瘤的治疗非常复杂，旨在挽救患儿的生命和眼睛。治疗方案因人而异，取决于病情发展阶段、患儿的总体状况、发生继发性恶性肿瘤的风险以及家长最终希望保留视力的愿望。对于小肿瘤，采用局部毁损术可使83%的病例保留眼睛，如果结合多种化疗，五年生存率可达到近90%。对于大肿瘤，联合多种化疗和眼球摘除术可使四年生存率超过90%。视网膜母细胞瘤通过视神经鞘膜间隙播散，经血行播散至骨骼、脑部，并经淋巴行播散至局部淋巴结。

视网膜母细胞瘤患者的预后取决于多种因素（肿瘤位于齿状线前、存在多个肿瘤结节且总直径超过15毫米、肿瘤体积达到眼腔体积的一半或更多、肿瘤扩散至玻璃体或眼眶、肿瘤生长至脉络膜或视神经）。当肿瘤扩散至眼眶时，转移风险增至78%。当然，遗传负担也是一个风险因素。近年来，遗传性视网膜母细胞瘤的标准化死亡率已从2.9%上升至9%，而散发性视网膜母细胞瘤的标准化死亡率则从1.9%下降至1.0%。

为了在眼球摘除术后及早发现肿瘤复发或对侧眼出现肿瘤，必须对患儿进行常规检查。单侧视网膜母细胞瘤患者应每3个月进行一次检查，持续2年；双侧视网膜母细胞瘤患者应每3个月进行一次检查，持续3年。对于治疗结束后超过12个月的儿童，建议每年进行一次头部CT扫描，以监测眼眶软组织的状况并排除肿瘤转移至脑部的可能性。治愈后的患儿应终身接受门诊观察。