色蛋白代谢紊乱：原因、症状、诊断和治疗

色素蛋白代谢紊乱会影响外源性和内源性色素。内源性色素（色素蛋白）分为三类：血红蛋白、蛋白质和脂质。代谢紊乱是指正常情况下色素生成量的减少或增加，或病理情况下色素的出现。

色素沉着障碍分为局部色素沉着障碍和全身色素沉着障碍，前者主要由遗传决定，后者与各种病理过程有关。

血红蛋白色素沉着是由于组织中出现了血红蛋白衍生物而形成的。血红蛋白由球蛋白和其衍生物——血红素组成，血红素基于与铁结合的原卟啉环。红细胞和血红蛋白在单核吞噬细胞中生理性分解，形成了铁蛋白、含铁血黄素和胆红素等色素。

铁蛋白是一种铁蛋白，其铁与蛋白质结合率高达23%。正常情况下，铁蛋白大量存在于肝脏、脾脏、骨髓和淋巴结中，其代谢与含铁血黄素、血红蛋白和细胞色素的合成有关。在病理条件下，组织中的铁蛋白含量可能会增加，例如在含铁血黄素沉着症中。

含铁血黄素由血红素分解形成，是铁蛋白的聚合物。它是一种胶体氢氧化铁，与细胞中的蛋白质、粘多糖和脂质结合。含铁血黄素通常形成于铁粒幼细胞（间充质细胞）的细胞内，铁粒幼细胞的铁粒体中合成含铁血黄素颗粒。当含铁血黄素出现在细胞间质中时，会被铁噬菌体吞噬。组织中是否存在含铁血黄素可通过Perls反应测定。根据该反应的结果，可将含铁血黄素与血黑素、黑色素和脂褐素区分开来。在病理状态下，会观察到含铁血黄素过量形成（含铁血黄素沉着症）。全身性含铁血黄素沉着症的发生与红细胞血管内破坏（血管内溶血）、造血器官疾病、中毒以及某些感染（流感、炭疽、鼠疫）有关。局部含铁血黄素沉着症发生于红细胞的血管外破坏（血管外溶血），例如在小出血点和大出血点。

皮肤中，含铁血黄素沉着症较为常见（慢性毛细血管疾病、慢性静脉功能不全等）。临床特征为针尖状出血、色素沉着，以及较少见的毛细血管扩张，主要见于下肢。

血色沉着症可分为原发性（特发性）和继发性。这些改变与含铁血黄素沉着症有很多相似之处。原发性血色沉着症是一种主要以常染色体隐性遗传的血色沉着症，由小肠铁吸收酶缺陷引起。膳食铁吸收增加导致其在各种器官和组织中大量积累。典型的三联征包括皮肤色素沉着、肝硬化和糖尿病。可能主要存在心脏损害。皮肤呈古铜色，这是由于黑色素含量增加所致，且色素沉着在身体暴露部位最为明显。继发性血色沉着症也存在同样的情况。组织学上，可见表皮基底层细胞黑色素含量增加，真皮层血管周围和汗腺周围有含铁血黄素沉积。

卟啉是血红蛋白血红素的前体，不含铁。它们在正常情况下（尿液、血液和组织中）含量很少，并且能够增强人体对光的敏感性。当卟啉代谢受到干扰时，就会发生卟啉症，其特征是血液、尿液和粪便中卟啉的含量增加，以及皮肤对紫外线的敏感性急剧增加。

LC Harber 和 S. Bickar (1981) 将卟啉症分为红细胞生成性卟啉症和肝性卟啉症。红细胞生成性卟啉症包括庞特先天性红细胞生成性卟啉症和红细胞生成性原卟啉症；肝性卟啉症包括晚期皮肤卟啉症、混合性卟啉症、遗传性粪卟啉症以及不伴有皮肤改变的急性间歇性卟啉症。

Gunther先天性红细胞生成性卟啉症是一种非常罕见的卟啉症，为常染色体隐性遗传，由尿卟啉原III-辅合酶缺陷引起，导致尿卟啉原I过量生成。该病的特征是与卟啉的光动力作用相关的对光的高度敏感性。出生后，患者在阳光照射下会立即出现红斑和水疱。病灶感染和溃疡会导致面部和手部严重变形，并出现类似硬皮病的改变。多毛症、眼睑外翻和角膜炎也常见。牙齿呈红色。

皮肤组织学检查发现表皮下水疱，纤维物质中可见荧光沉积物。

红细胞生成性原卟啉症病情较轻，为常染色体显性遗传，由亚铁螯合酶缺陷引起，导致原卟啉在骨髓、红细胞、血浆、肝脏和皮肤中积聚。该病在婴儿期或幼儿期表现为：光照后出现烧灼感、刺痛、疼痛，面部和手部出现红斑，严重水肿、紫癜、水疱，以及较少见的水疱。随着时间的推移，皮肤会变得致密，呈红褐色，并出现瘢痕性改变。患者可能出现肝功能障碍，包括快速进展的严重失代偿。

皮肤组织学检查显示表皮增厚，真皮层（尤其是真皮上部）沉积有均质、嗜酸性、PAS阳性、抗淀粉酶的肿块，这些肿块呈袖套状环绕血管，真皮乳头呈烧瓶状扩张。大量管腔狭窄的血管看起来像宽而均质的细丝。在血管壁和表皮下切片中可检测到黏液样物质。此外，还有脂质沉积物、中性黏多糖和糖胺聚糖。

电子显微镜显示，透明索由多排血管基底膜和细纤维物质组成，其中可分辨出单个胶原纤维。FG Schnait 等人（1975 年）的研究表明，血管内皮主要受损，直至内皮细胞被破坏，血管周围区域存在红细胞和细胞碎屑，这些碎屑参与了透明索的合成。

迟发性皮肤卟啉症是一种非遗传性卟啉症，主要由肝脏损伤导致卟啉代谢紊乱所致。其主要缺陷是尿卟啉原III脱羧酶缺乏，但其表现可归因于不利因素，尤其是肝毒性因素（酒精、铅、重金属、砷等）。有报道称，接受血液透析治疗的肾衰竭患者，长期服用雌激素、四环素、抗糖尿病药物、抗结核药物和磺胺类药物后，可能会患上迟发性皮肤卟啉症。有时，肝癌患者也会出现这种情况。实验室检查显示尿液中尿卟啉和（较少量）粪卟啉的排泄量增加。40至60岁的男性最容易受到影响。主要临床症状是日晒或受伤后出现水疱和疤痕。常见多毛症。可能出现色素沉着过度，类似硬皮病的改变。曾报道过硬皮病样和硬化性炎症表现与眼部病变的混合。水疱通常紧绷，内容物为浆液性，罕见浆液性出血性。水疱破溃后很快被浆液性出血性痂皮覆盖，痂皮脱落后会留下浅表疤痕。手背上常形成表皮囊肿，呈白色小结节状。色素沉着过度和色素脱失区域使皮肤呈现斑驳外观。

混合性卟啉症的一般症状（腹部危机、神经精神障碍）与急性间歇性卟啉症相似，皮肤表现与迟发性皮肤卟啉症相同。该病为常染色体显性遗传。其主要缺陷是原卟啉原氧化酶活性降低。有证据表明亚铁螯合酶存在结构改变。发作期间，尿液中粪卟啉和尿卟啉、5-氨基乙酰丙酸和胆卟啉原的含量增加，尿液和粪便中可检测到X-卟啉肽（具有诊断价值），粪便中可检测到原卟啉和粪卟啉。感染、药物（尤其是巴比妥类药物、磺胺类药物、灰黄霉素）、镇静剂和雌激素均可诱发发作。

遗传性粪卟啉症具有相似的临床表现，不同之处在于原发性缺陷（粪卟啉原氧化酶缺乏）和粪卟啉在尿液和粪便中的排泄。

在极为罕见的肝红细胞生成性卟啉症中，卟啉代谢紊乱的实验室指标与迟发性皮肤卟啉症相似，但红细胞中原卟啉水平升高。卟啉代谢紊乱的病因尚不清楚。EN Edler 等人（1981 年）发现尿卟啉原脱羧酶活性降低，并认为肝红细胞生成性卟啉症患者为致病基因的杂合子纯合子。临床表现为幼儿期光敏性皮疹、水疱性皮疹、瘢痕形成、多毛症和硬皮病样改变以及持续性色素异常。常观察到肝损害和贫血。

所有类型卟啉症的皮肤病理形态学特征均为表皮下水疱。水疱下的浸润物主要由分化不良的成纤维细胞组成。真皮内可见透明样沉积，外观类似于胶状粟丘疹。先天性红细胞生成性卟啉症的真皮上层及增厚的毛细血管壁可见冈瑟透明样沉积；红细胞生成性原卟啉症的真皮上层1/3的毛细血管周围可见冈瑟透明样沉积。晚期皮肤卟啉症的组织化学检查显示，血管壁中可检测到PAS阳性的抗淀粉酶物质，免疫荧光法可检测到免疫球蛋白（主要是IgG）。电子显微镜检查显示血管基底膜增生，周围可见大量纤细的纤维状物质。基于此，作者得出结论：晚期皮肤卟啉症的主要病变发生在真皮乳头内的毛细血管中。除了外源性物质引起的肝损伤外，免疫系统紊乱也在晚期皮肤卟啉症的组织发生中发挥作用。

在糙皮病、褐黄病（尿黑酸尿症）、苯丙酮尿症和高酪氨酸血症中观察到因氨基酸代谢紊乱而引起的皮肤变化。

糙皮病是由于内源性或外源性（长期饥饿或营养不良，碳水化合物过多，慢性胃肠道疾病，长期使用药物，特别是维生素PP和B6拮抗剂）缺乏烟酸及其前体氨基酸色氨酸而引起的。糙皮病表现为以皮炎，腹泻，痴呆为特征的综合症。皮肤变化通常是最早的症状，随着疾病的加剧，会出现胃肠道疾病和精神障碍。皮肤变化在身体暴露部位最为明显。手背，手腕，前臂，面部，颈后部主要受影响，出现明显的局限性红斑，有时形成水疱，随后皮肤增厚，增厚，色素沉着。

哈特努普综合征（Hartnup syndrome）患者可观察到糙皮病样症状。该综合征是一种常染色体隐性遗传的色氨酸代谢障碍性疾病。除皮肤改变外，患者还会出现氨基酸尿、口腔炎、舌炎、腹泻、小脑性共济失调，以及较少见的眼部病变（眼球震颤、复视等）和精神障碍。

病理形态学。新鲜皮损可见真皮上层炎性浸润，有时伴有表皮下水疱。长期皮损可见中度棘皮症、角化过度和局部角化不全。表皮细胞黑色素增多。部分病例可见真皮深层透明变性和纤维化。在皮损进展至晚期，角化过度和色素沉着加重，表皮萎缩，真皮层出现纤维化。

褐黑病（尿黑酸尿症）是一种常染色体隐性遗传病，由尿黑酸氧化酶缺陷引起，导致其代谢产物积聚于各种器官和组织（关节软骨、耳、鼻、韧带、肌腱、巩膜）。临床表现为色素沉着，最常见于面部、腋窝和巩膜，并伴有进行性损害，主要累及大关节和脊柱。

病理形态学。在真皮层、巨噬细胞、内皮细胞、基底膜和汗腺中发现大量黄褐色色素细胞外沉积。由于尿黑酸抑制赖氨酰氧化酶，胶原纤维发生显著变化。

苯丙酮尿症是由苯丙氨酸-4-羟化酶活性不足引起的，该酶会阻碍苯丙氨酸转化为酪氨酸；其主要症状是皮肤、毛发和虹膜色素沉着减少。患者可能出现湿疹样改变、巩膜样改变以及非典型皮炎。该病最严重的表现是智力障碍。皮肤组织学改变与临床表现相符。

酪氨酸血症II型（Richner-Hanhart综合征）为常染色体隐性遗传。该病由肝脏酪氨酸氨基转移酶缺乏引起。主要症状为掌跖浅表局限性角化病、角膜炎，有时还会出现智力障碍。W. Zaeski等人（1973年）观察到局限性表皮松解性角化过度症。

蛋白色素包括黑色素、肾上腺色素和肠嗜铬细胞色素。最常见的色素，尤其是在皮肤中，是黑色素。它由酪氨酸酶催化酪氨酸生成。黑色素在皮肤、视网膜、毛囊和软脑膜的黑色素细胞中合成。黑色素生成中断会导致黑色素生成过量，或其含量显著减少，甚至完全消失——色素脱失。

脂蛋白色素（脂色素）是一类脂肪蛋白色素。它们包括脂褐素、血红素、蜡样质和脂色素。然而，由于所有这些色素都具有相同的物理和化学性质，因此它们被认为是同一种色素——脂褐素——的不同变体。

脂褐素是一种糖蛋白，其中主要由脂肪（即磷脂）组成。电子显微镜显示，脂褐素由电子粒子颗粒组成，这些颗粒被一层三轮廓膜包裹，该膜包含髓鞘样结构和铁蛋白分子。脂褐素在细胞核附近合成，色素原的初级颗粒在此形成，然后进入高尔基复合体区域。这些颗粒移动到细胞质的外围，并被溶酶体吸收，成熟的脂褐素在溶酶体中形成。皮肤中的脂褐素最常随着衰老而出现：它存在于成纤维细胞、巨噬细胞、血管、神经结构以及几乎所有表皮细胞中。

在成纤维细胞中，脂褐素具有独特的结构。它由致密的颗粒和脂肪滴组成，在这些颗粒和脂肪滴之间可见狭窄的管状结构，可能代表内质网池。这些管状结构的形状和大小各不相同，其数量会随着年龄的增长而增加。一些作者认为脂褐素颗粒的形成与溶酶体的参与有关。脂褐素会在机体严重衰竭（恶病质）和老年（获得性脂褐素沉积症）时在细胞中积聚。

遗传性脂褐质沉积症包括神经元脂褐质沉积症 - 词库病。

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