尤文氏肉瘤

尤文氏肉瘤是儿童期第二常见的骨肿瘤。

该肿瘤最早由 Lucke (1866) 和 Hildebrandt (1890) 报道，但在 1921 年 Ewing 将其确定为一种独立的疾病分类形式。虽然作者提议将其称为“弥漫性内皮瘤”，后来又称为“内皮性骨髓瘤”，但该疾病分类还是以作者的名字命名——尤文氏肉瘤。

什么是尤文氏肉瘤？

目前公认尤文氏肉瘤是一种发生于骨的恶性肿瘤，起源于骨髓基质细胞。其组织学特征为细胞小，细胞核圆形，但胞质边界不明显，核凸度不高。世界卫生组织（WHO）骨肿瘤分类（1993）对该肿瘤的定义如下：“一种组织学形态较为单一的恶性肿瘤，以密集排列的小细胞为特征，细胞核圆形，胞质轮廓不清晰，核仁不清。典型病例中，肿瘤组织被纤维层分隔成形状不规则的条带和叶状结构。恶性淋巴瘤特有的致密网状结构在肿瘤中缺失。核分裂象罕见。通常可见出血和坏死灶。”

ICD-10代码

• C40. 四肢骨和关节软骨恶性肿瘤。
• C41.其他部位和未特指部位的骨和关节软骨恶性肿瘤。

流行病学

发病高峰出现在人生的第二个十年。15岁以下儿童的发病率为每百万人口3.4例。男孩的发病率略高。年平均发病率在每百万人口0.6例左右波动。该肿瘤在5岁以下和30岁以上人群中很少见，发病高峰出现在10-15岁。男孩和女孩的发病率比例为1.5:1，但在较低年龄组中，男孩和女孩的发病率差异较小，并且会随着年龄的增长而增大。

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尤文氏肉瘤的病因

长期以来，该肿瘤的发病来源一直无法确定，最终被归类为不明来源的肿瘤。长期以来，人们认为尤文氏肉瘤是神经母细胞瘤的骨转移，但该肿瘤的原发灶未被发现。

尤文氏肉瘤与原始神经外胚层肿瘤密切相关。在这些疾病中，可检测到相同的染色体易位t(ll;22)或t(21;22)，以及表面蛋白p30/32 mic2 (CD99)。鉴别标准是神经元标志物（NSE、Leu7、PGP9.5、S100）的表达。尤文氏肉瘤表达的标志物不超过一种，而原始神经外胚层肿瘤则表达两种或两种以上标志物。

随着上述染色体易位，形成了 EWS/FL11 和 EWS/ERG 基因——残留疾病的标志。

尤文氏肉瘤的组织学特征为小圆形间变性细胞，伴有胞浆内糖原沉积。免疫组化检测可检测到间质标志物（波形蛋白），部分病例可检测到神经元标志物（NSE、S100 等）。

尤文氏肉瘤的病变最常位于长管状骨的骨干区域。20%-25%的病例累及股骨，一半的病例累及整个下肢骨骼。骨盆骨骼占该肿瘤所有病例的20%，上肢骨骼占15%。较少见的部位包括脊柱、肋骨和颅骨。

尤文氏肉瘤的特征是早期转移到肺、骨和骨髓。

20%-30%的原发性肿瘤病例可出现转移性病变，90%的病例可出现微转移。淋巴结转移性病变罕见，因此尤文氏肉瘤被认为是一种主要的全身性疾病。

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尤文氏肉瘤有何表现？

原发性病变最常位于骨盆骨（20%）和股骨（20%），较少见于胫骨（10%）、腓骨（10%）、肋骨（10%）、肩胛骨（5%）、椎骨（8%）和肱骨（7%）。扁平骨和长管状骨的骨干最常受到影响。同时，长管状骨的骨干损害发生率不超过20-30%，因此我们不能将这种肿瘤的定位视为该肿瘤的特征。当骨干受到影响时，可以识别两种类型的X线图像：层状骨膜炎的形成（从病理形态学角度来看，称之为骨膜更正确）和骨针的形成。

• 在第一种情况下，肿瘤组织会反复“突破”骨膜，从而出现层状（“洋葱”）骨膜炎的 X 射线图像。
• 在第二种情况下，反应性骨形成的方向垂直于骨轴。

一种或另一种类型的 X 射线图像的存在不会影响疾病的预后。

在70%-80%的长管状骨病变病例中，尤文氏肉瘤发生在干骺端区。此类病例的临床和放射学表现与成骨软骨肉瘤和骨微血管瘤（MFG）相似。

尤文氏肉瘤的症状缺乏特异性。局部症状以肿胀和组织致密化为主。肿瘤部位的疼痛往往是患者就诊的首要症状。随着时间的推移，疼痛会从间歇性疼痛转为持续性疼痛，且强度逐渐增加。这些症状需要与骨髓炎进行鉴别诊断。如果下肢受累，可能会出现跛行；如果脊柱受累，可能会出现神经系统症状，例如肢体轻瘫和瘫痪。疾病晚期会出现全身症状（全身状况恶化、发热）。

分类

目前，一些领先的研究人员（Soloviev Yu.N.，2002）将尤文氏肉瘤归类为一类恶性小圆蓝细胞肿瘤。该类肿瘤还包括神经母细胞瘤、周围神经上皮瘤、骨外尤文氏肉瘤、儿童胸肺区恶性小细胞神经外胚层肿瘤（Askin瘤）、软组织和骨的原始神经外胚层肿瘤。

两个等级的存在可被认为是合法的：

• 尤文氏肉瘤（仅影响骨骼）；
• 外周原始神经外胚层肿瘤 (pPNET) 不涉及骨骼。

从组织学角度来看，这些肿瘤属于同一类，其原发灶在某一组织类型中的定位有所不同。因此，常用的术语“骨原始神经外胚层肿瘤 (PNET)”应替换为“骨尤文氏肉瘤”。反过来，“软组织尤文氏肉瘤”这一术语也站不住脚。“阿斯金氏肿瘤”是指在胸肺区域发生的具有PNET组织结构的肿瘤，且未指明其生长于骨或软组织。

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诊断

除了仔细的病史和体格检查外，影像学研究在尤文氏肉瘤的诊断中也起着重要作用。

放射学评估标准与骨肉瘤相同。尤文氏肉瘤的放射学特征性表现是板层状骨膜反应（“洋葱皮”）。可能检测到骨针。建议进行CT或MRI检查，以明确病变范围及周围组织的受累情况。

骨闪烁显像对骨转移的诊断有重要意义。

约20%的患者在初次检查时发现转移灶。其中约一半为肺转移灶。约40%为骨多发转移灶和骨髓弥漫性转移灶。约10%的病例可见淋巴系统转移。中枢神经系统病变在初次治疗中并不常见，但在晚期病例中可能存在。

尤文氏肉瘤的诊断方法与骨肿瘤相同。应特别注意骨髓造影：借助骨髓造影，可以诊断该肿瘤伴有转移性骨髓病变。血清中可能存在乳酸脱氢酶 (LDH) 活性升高，但并非必需。部分患者血清中神经元特异性烯醇化酶 (NSE) 活性升高。

肿瘤活检的形态学检查，除常规光学显微镜检查外，还包括其他诊断程序，尤其是免疫组化检查。这对于区分该疾病与其他小圆蓝细胞肿瘤非常有价值。细胞遗传学检查显示，大多数细胞系存在持续性染色体易位t(ll;22)(q24:ql2)。这可将该肿瘤与大多数其他肿瘤区分开来，因为其他肿瘤中无法检测到这种持续性的细胞遗传学改变。

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治疗

尤文氏肉瘤的治疗非常复杂：包括化疗、放疗和手术。现代治疗方案包括：维尼替丁、烷化剂（环磷酰胺、异环磷酰胺）、拓扑异构酶抑制剂（托泊苷）、蒽环类抗生素（阿霉素）、放线菌素-D。放射治疗的有效剂量为60戈瑞。如果计划进行器官保留手术，费用为451卢布。

高危组患者（肿瘤位于无法切除的部位（脊柱、骨盆骨、颅骨）、最初为全身性肿瘤、尤文氏肉瘤对标准化疗方案产生耐药性的情况）需要接受高剂量化疗和骨髓移植。

如果出现肺转移，则需要手术切除。

尤文氏肉瘤的预后如何？

尤文氏肉瘤在接受程序化治疗后，5年总生存率为50-60%。高危人群，接受大剂量化疗和骨髓移植治疗，5年生存率为15-30%。如果尤文氏肉瘤体积较大、位于肢体近端（而非远端）、乳酸脱氢酶（LDH）水平较高（超过200 IU）、男性且年龄在17岁以下，则预后较差。如果出现无法切除的肺转移、骨转移和淋巴结转移，则预后不良。