皮肤 B 细胞淋巴瘤：病因、症状、诊断和治疗

皮肤 B 细胞淋巴瘤约占该器官所有淋巴增生过程的 25%，而且非常重要的是，皮肤原发性 B 细胞淋巴瘤的特点是与淋巴结类似物相比病程相对较轻。B 淋巴瘤由 B 系列淋巴细胞发展而来，主要反映浆细胞和生殖细胞 - 中心细胞和中心母细胞的细胞学特征。这是因为在从干细胞发育为 B 淋巴细胞的过程中，会发生两种不同的抗原依赖性 B 细胞反应。在一种反应中，它们转化为免疫母细胞 - 淋巴浆细胞样细胞 - 浆细胞，从而决定浆细胞反应。另一种反应是 B 细胞系统的抗原诱导反应，这是一种常见的中心反应，其中诱导中心母细胞 - 中心细胞 - 记忆细胞 (B2)。

B淋巴瘤的临床类型多种多样。肿瘤的生长速度及其转移倾向直接取决于肿瘤的形态类型，尤其是增殖淋巴细胞克隆的分化程度。

皮肤 B 细胞淋巴瘤的病因和发病机制。与皮肤 T 细胞淋巴瘤一样，皮肤 B 细胞淋巴瘤 (CBCL) 也是由异常 B 淋巴细胞增殖引起的。

VKL 的皮肤、淋巴结和内脏器官病变进展迅速。浸润物以 B 淋巴细胞为主。与 T 淋巴细胞不同，B 细胞不具有表皮趋化性，因此主要位于真皮网状层。

皮肤B细胞淋巴瘤的症状。根据临床病程的性质和严重程度，皮肤B细胞淋巴瘤可分为三类。

第一种低度恶性肿瘤，属于皮肤B细胞淋巴瘤，其病程相对良性，可发生于所有年龄段，但老年人群更易发病。临床表现以斑块和结节性病变为特征。

皮肤结节性B细胞淋巴瘤的特征是出现一个或多个半球形淋巴结，而此前没有斑点和斑块。这些淋巴结致密，直径可达3厘米或更大，呈黄色或褐色，表面光滑，常被毛细血管扩张覆盖。这些淋巴结通常不会萎缩，而是会消退，留下萎缩和色素沉着。随着病情进展，淋巴结会急剧增大。斑块型（皮肤原发性网状细胞增生症）的病灶始于棕色或黄粉色斑点，轮廓呈圆形，呈滤泡状。斑点逐渐浸润，发展成伴有细小层状剥落的斑块。随着面部皮肤浸润明显，可能会出现狮面容。这种类型的患者通常缺乏主观感觉。

第二种中度恶性的B细胞皮肤淋巴瘤是戈特格伦网状肉瘤。临床表现为数个直径3-5厘米、深红色或紫色的大型致密淋巴结，伴有轻微脱皮。该病在首次发病后2-5年达到高峰。淋巴结播散。同时，恶性细胞可侵袭淋巴结和内脏器官。

第三种高级别恶性B细胞淋巴瘤类型，多见于40岁以上人群，其特征为皮肤深层淋巴结（肿瘤）。淋巴结直径3-5厘米，呈蓝紫色，质地致密。3-6个月后，淋巴结播散，形成多个淋巴结，并以B淋巴细胞恶性程度最显著者为特征。淋巴结肿大及肿瘤成分崩解可见。病程1-2年。患者主观感觉为轻微间歇性瘙痒，患处无疼痛。

滤泡中心细胞淋巴瘤（同义词滤泡淋巴瘤）是皮肤原发性淋巴瘤。

滤泡中心细胞淋巴瘤临床表现为头皮、躯干上单个或多个淋巴结或斑块。随时间推移，可发生溃疡。

病理形态学。皮肤真皮下层可见致密增生，并蔓延至皮下脂肪组织。增生细胞间可见毛囊结构，其套区表达弱或缺失。通常无清晰的边缘区。毛囊内含有不同比例的中心细胞和中心母细胞。毛囊间区可见反应性小淋巴细胞、组织细胞簇，并混有一定量的嗜酸性粒细胞和浆细胞。表型：肿瘤细胞表达泛B抗原CD19、CD20、CD79a，某些变体表达CD10。抗CD21抗原抗体提示毛囊树突状细胞，可将其与淋巴细胞瘤鉴别。来自滤泡中心细胞的原发性 B 淋巴瘤细胞不表达 BCL-2 蛋白，这使其能够与该类型的系统性淋巴瘤相区别，后者的细胞由于 t(14;18) 易位而具有 BCL-2+ 表型。

免疫细胞瘤。免疫细胞瘤是第二种最常见的滤泡中心细胞淋巴瘤，属于低度恶性淋巴瘤。

根据WHO分类 - 淋巴浆细胞淋巴瘤/免疫细胞瘤；根据EORTC分类 - 免疫细胞瘤/边缘区淋巴瘤。

临床上，这些疾病的皮肤病变与B淋巴瘤的典型表现差别不大：出现单个肿瘤，通常体积较大，颜色为蓝红色，球形，最常局限于下肢。

病理形态学。真皮内可见大面积局灶性或弥漫性增生，并扩散至皮下组织。除淋巴细胞外，皮下组织中还含有一定数量的浆细胞样细胞和浆细胞，以及少量免疫母细胞和巨噬细胞。淋巴浆细胞样细胞胞浆稀少，呈嗜碱性，细胞核偏心，染色质分散较粗。浆细胞样细胞或浆细胞的细胞核内常可见PAS阳性的小球状包涵体（即所谓的Dutcher小体）。免疫细胞化学上，这些小球状包涵体与免疫球蛋白（主要是IgM-k）相对应。表型：CD19+、CD02+、CD22+、CD79a-、CD5-、CD10-。肿瘤细胞单克隆表达免疫球蛋白IgM-k的轻链。继发性皮损中的肿瘤灶比原发性免疫细胞瘤更广泛且分散；组织学上，与原发性免疫细胞瘤不同，淋巴浆细胞样的单型增生细胞分布在整个浸润液中；在系统性病变的血液中，可检测到免疫球蛋白（通常为IgM）、副蛋白和白血病（30-40％的病例）水平升高，这是由于受累器官的淋巴浆细胞样细胞进入外周血引起的。这些细胞具有表型标记：CD20 +，CD45RO +。系统性淋巴浆细胞样淋巴瘤患者常患有自身免疫性疾病：干燥综合征、血小板减少症、大疱性表皮松解症，在原发性和继发性病变的鉴别诊断中也应考虑到这些疾病。

浆细胞瘤由成熟度各异、类似浆细胞的细胞发展而来。在绝大多数病例中，浆细胞瘤与骨髓瘤相关。与骨髓瘤不同，皮肤髓外骨髓瘤（浆细胞瘤）的发生不伴有特定的骨髓损害，也不会损害通常参与全身病变的其他器官（脾脏、淋巴结）。4% 的髓外骨髓瘤病例会出现皮肤损害。皮肤原发性浆细胞瘤是一种 B 淋巴瘤，临床病程相对较轻。在没有骨髓转移和高钙血症的情况下，40% 患者的预期寿命可达 10 年。

临床表现为皮肤出现单个或多个深红色、略带蓝色的结节，并有溃烂倾向。肿瘤主要由形态单一、紧密相邻的成熟浆细胞复合体构成。胞质中可见PAS阳性、抗淀粉酶的包涵体，在电子显微镜下尤为明显。通常不可见免疫母细胞、浆母细胞和淋巴细胞。有时，在肿瘤细胞间或血管壁中可见淀粉样蛋白沉积。一些观察结果显示存在假血管瘤结构，其中包含呈腔隙状排列的红细胞，且无内皮细胞衬里。直接免疫荧光法可在浆细胞胞质中检测到免疫球蛋白。浆细胞瘤的表型特征：CD20-；CD79a±；CD38+；LCA-；p63+。基因研究表明，编码免疫球蛋白轻链和重链的基因存在单克隆重排。

边缘区淋巴瘤。根据WHO分类为B细胞边缘区淋巴瘤；根据EORTC分类为免疫细胞瘤/边缘区淋巴瘤。

边缘区淋巴瘤是由淋巴细胞发展而来，其细胞学、免疫学和遗传学特征与淋巴结边缘区淋巴细胞相似。该病罕见。边缘区细胞的形态学特征与单核细胞样B细胞非常相似，因此K. Lennart和A. Feller（1992）将边缘细胞淋巴瘤纳入单核细胞样B细胞淋巴瘤。

临床上，皮肤表现为丘疹、斑块或结节，通常发生在四肢或躯干。

病理形态学。细胞增生可能位于浅表或深层，呈弥漫性或结节性。表皮通常完整，并由一条狭窄的胶原纤维带与增生区隔开。增生区包含数量不等的中心细胞样细胞、淋巴浆细胞样细胞和浆细胞，以及单个免疫母细胞。其特征包括存在含有巨噬细胞的反应性生发中心，以及边缘区肿瘤细胞在滤泡结构中的定植。如果浆细胞含量较高，则该病变很难与免疫细胞瘤区分开。边缘细胞B淋巴瘤的表型特征如下：CD20+；CD79a+；CD5-；KiMlp+；CDw32+。40%-65%的病例可检测到免疫球蛋白轻链的单型表达。除反应性生发中心细胞外，bcl-2表达阳性。在一些患者的肿瘤细胞中检测到了 HHV-8 或伯氏疏螺旋体基因组。

套区淋巴瘤约占所有B淋巴瘤的4%，约占所有皮肤淋巴瘤的1%。目前认为，该肿瘤并非由生发中心中心细胞组成，而是由具有套区淋巴细胞特征的CD5+细胞亚群组成。通常，皮肤在全身疾病发展过程中会继发受累。原发性淋巴瘤的可能性仍存在争议。

临床表现为斑块、结节，好发于面部、上肢、躯干。

病理形态学。肿瘤细胞呈单形簇状，由小型或中型细胞组成，细胞核形状不规则，有时伴有缩窄，染色质细小分散，核仁较小。细胞质几乎无法分辨。中心母细胞和免疫母细胞型嗜碱性细胞罕见。多型母细胞（中心母细胞和免疫母细胞）可作为生发中心的残留物被发现。肿瘤细胞中包括巨噬细胞、滤泡中心的树突状细胞（构成稀疏的细胞网络）以及浆母细胞——反应性浆细胞的前体。

套细胞B淋巴瘤的表型特征：CD19+、CD20+；CD79a+；CD5+。通过基因分型可以区分滤泡中心细胞淋巴瘤与中心母细胞-中心细胞淋巴瘤。套细胞淋巴瘤存在易位，并伴有bct-1基因座重排。滤泡中心细胞淋巴瘤存在t(l4;18)易位，并伴有bcl-2基因座重排。

弥漫大B细胞淋巴瘤。根据WHO分类：弥漫大B细胞淋巴瘤；根据EORTC分类：下肢弥漫大B细胞淋巴瘤。

该疾病可为全身性，或主要发生于皮肤。EORTC 小组在其名称中明确规定了其发生部位，证实了该病在下肢的侵袭性更强，尽管将其单独列为独立疾病类型的合理性存在争议。

临床上 - 皮疹呈斑块或结节状，有溃疡倾向。

病理形态学。真皮内弥漫性增生，并扩散至皮下脂肪组织，由免疫母细胞型和中心母细胞型大型淋巴细胞组成。其中，包括具有多叶、细胞核侵蚀的大型细胞和间变性细胞。有丝分裂活性高。表型：肿瘤细胞通常表达CD20、CD79a抗原和免疫球蛋白轻链。在位于下肢的侵袭性肿瘤中，BCL-2蛋白表达。遗传学上，已确定JH基因重排。部分患者检测到t(8;l4)易位。

血管内B细胞淋巴瘤。旧称“恶性血管内皮瘤病”。这类淋巴瘤的血管内淋巴细胞克隆性增生。原发性皮肤病变极为罕见，通常伴有内脏器官和中枢神经系统肿瘤。临床表现类似于脂膜炎。躯干和四肢皮肤可出现斑块和结节。

病理形态学。真皮层血管增多，伴有非典型淋巴细胞增生，有时管腔完全阻塞并再通。表型：肿瘤细胞表达CD20、CD79a和常见白细胞抗原(LCA)。内皮细胞标志物——因子VIII和CD31——可清晰区分内皮细胞衬里和血管内肿瘤增生。基因学上，大多数病例均存在Jh基因单克隆重排。

B细胞淋巴母细胞淋巴瘤由B淋巴细胞前体（淋巴母细胞）发展而来，其特点是病程极具侵袭性。几乎不会出现原发性皮肤病变。

临床上以头颈部皮肤出现多发斑块结节为特征，多发于年轻人。

病理形态学。真皮内可见中等大小淋巴细胞弥漫增生，细胞核呈圆形或豆形，染色质细小分散，胞质稀少。有丝分裂活跃。除淋巴细胞池外，还可见大量巨噬细胞。表型：CD19+、CD79a+、TdT+、dgM+、CD10+、CD34+。遗传学检查发现JH基因单克隆重排和染色体异常：t(l;19)、t(9;22)、l lql3。

富含T细胞的B细胞淋巴瘤。这类淋巴瘤的特征是，除了克隆性B细胞外，还存在大量反应性T淋巴细胞的增殖，从而干扰了淋巴过程的本质。该疾病通常具有全身性，原发性皮肤病变是例外，尽管后者的病程较为平稳。

临床上，面部和躯干皮肤上出现丘疹斑块和结节性病变，有时类似于结节性红斑。

病理形态学。真皮内弥漫性增生主要由小淋巴细胞组成，其中可见大型原始细胞。常规染色无法识别该病变的B细胞特性。表型：肿瘤细胞表达CD20和CD79a抗原。反应性淋巴细胞包括辅助性T细胞CD3+、CD4+、CD43+、CD45RO+和CD8-。

从基因学上讲，检测到了 JH 基因的单克隆重排，证实了 B 淋巴细胞肿瘤克隆的存在。

组织病理学。组织学上，皮肤B细胞淋巴瘤的浸润主要表现为不同程度的B淋巴细胞。斑块状皮肤B细胞淋巴瘤的浸润中除淋巴细胞外，还可见大量组织细胞、成纤维细胞和少量淋巴母细胞；而高度恶性的皮肤B细胞淋巴瘤，浸润主要由免疫母细胞组成。

皮肤B细胞淋巴瘤的治疗。治疗取决于肿瘤的恶性程度。对于斑块型皮肤B细胞淋巴瘤，电子束治疗（总局部剂量30-40克）效果最佳。对于中度至重度恶性肿瘤，可采用联合化疗方案——CVP-环磷酰胺、阿霉素、长春新碱和泼尼松龙，或CVP-环磷酰胺、长春新碱和泼尼松龙。

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