纳尔逊综合征

纳尔逊综合征是一种以慢性肾上腺功能不全、皮肤和黏膜色素沉着以及垂体肿瘤为特征的疾病。该病发生在伊森科-库欣综合征患者肾上腺切除后。

该疾病以科学家纳尔逊 (Nelson) 的名字命名，纳尔逊于 1958 年与同事首次描述了一名患者，该患者在因伊森科-库欣病接受双侧肾上腺切除术 3 年后，脑垂体出现了大型嫌色细胞腺瘤。

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原因 纳尔逊综合征

切除肾上腺后，肾上腺皮质功能从发病链中被排除，为下丘脑-垂体系统（激素分泌的昼夜节律和反馈机制）的更深层次的紊乱创造了条件，结果，在纳尔逊综合征中，促肾上腺皮质激素水平始终高于患有伊森科-库欣病的患者，并且全天单调；引入大剂量的地塞米松并不能导致促肾上腺皮质激素水平恢复正常。

需要强调的是，只有接受双侧全肾上腺切除术的部分患者才会出现该综合征。

大多数研究者认为，伊岑科-库欣病和纳尔逊综合征都涉及垂体的单一病理过程，但下丘脑-垂体系统功能障碍的阶段不同。双侧肾上腺全切除术后，促肾上腺皮质激素分泌进行性增加表明垂体增生以及小促皮质素和大促皮质素（或促黑素皮质激素）的形成。研究表明，垂体肿瘤受体丧失其特异性，其功能不是自主的，依赖于下丘脑或中枢调节。纳尔逊综合征患者在接受非特异性刺激物（如促甲状腺激素和甲氧氯普胺）治疗时可出现促肾上腺皮质激素分泌过多，这证实了这一点。纳尔逊综合征患者使用特异性的促肾上腺皮质激素分泌刺激物、胰岛素、低血糖症和加压素可显著升高促肾上腺皮质激素水平，而低血糖症则提示促肾上腺皮质激素储备显著增加，高于伊岑科-库欣病。研究显示，正常垂体组织中不起作用的受体存在于其促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌肿瘤中，因此，生长抑素不会影响健康人促肾上腺皮质激素 (ACTH) 的分泌，但却会降低纳尔逊综合征患者的促肾上腺皮质激素 (ACTH) 分泌。

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發病

该综合征的发病机制与垂体促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌增多、其对黑色素细胞的肾上腺外作用以及皮质类固醇代谢等直接相关。例如，在纳尔逊综合征中，ACTH会影响皮肤和黏膜的色素沉着。这种对黑色素细胞的影响是由于ACTH分子中存在氨基酸残基，而这些氨基酸残基的序列在ACTH分子和α-促黑素细胞激素（α-MSH）分子中是相同的。β-促脂激素和α-MSH也在纳尔逊综合征中色素沉着过度的形成和黑色素细胞影响的扩散中发挥着重要作用。

促肾上腺皮质激素（ACTH）除了能够影响色素沉着外，实验还表明，它还具有脂肪分解活性，以及由于增加胰岛素分泌而产生的降血糖作用。实验研究还表明，实验动物的记忆力、行为、条件反射的形成过程以及学习能力都依赖于促肾上腺皮质激素或其片段。

ACTH的肾上腺外作用还包括其对皮质类固醇外周代谢的影响。健康个体服用ACTH会加快皮质醇、醛固酮和脱氧皮质酮的代谢速度。在纳尔逊综合征患者中，ACTH会降低皮质醇及其代谢物的结合率，加速皮质类固醇的半衰期，并参与类固醇在体内的重新分布。在ACTH的作用下，葡萄糖醛酸与代谢物的形成速率降低，硫酸与代谢物的形成速率升高。皮质醇转化为6-β-羟皮质醇的速率也会增加，皮质醇的半衰期也会缩短。因此，ACTH的肾上腺外作用会导致糖皮质激素和盐皮质激素代谢加速，这解释了纳尔逊综合征患者为何需要合成激素类似物来弥补肾上腺功能不全。

睾丸、睾丸旁和卵巢旁肿瘤的形成也与纳尔逊综合征中促肾上腺皮质激素（ACTH）的肾上腺外作用直接相关。肿瘤的发生是由于ACTH对性腺类固醇分泌细胞的长期刺激。在睾丸旁肿瘤中检测到了皮质醇的分泌，其受ACTH控制。使用环丙沙星（cyprohypertacin）后，皮质醇水平降低，导致皮质醇分泌减少。卵巢旁肿瘤由于雄激素（主要是睾酮）的合成，导致患者出现病毒综合征。睾酮水平取决于ACTH的分泌程度：使用地塞米松时，睾酮水平降低；使用外源性激素时，睾酮水平升高。纳尔逊综合征中的性腺、睾丸和卵巢肿瘤在临床表现和激素合成方面与因长期促肾上腺皮质激素分泌过多而导致肾上腺皮质先天性功能障碍患者的性腺肿瘤相似。

目前积累的有关各种物质对促皮质素细胞影响的数据表明，纳尔逊综合征患者的垂体肿瘤的功能活动是由下丘脑和中枢的影响决定的。

病理解剖学

90%的Nelson综合征患者患有嫌色性垂体腺瘤，其结构与伊森科-库欣病的肿瘤几乎难以区分。唯一的区别是腺垂体中没有Crook细胞，而Crook细胞是皮质功能亢进的特征。也有报道描述了含有粘液细胞的未分化腺瘤。使用现代方法——电子显微镜和免疫组织化学——表明两种类型的肿瘤都由促皮质素细胞组成。光学显微镜主要显示星形细胞；它们的细胞核边界清晰。细胞形成被毛细血管包围的索状结构。电子显微镜主要显示肿瘤促皮质素细胞具有明显的高尔基体和许多小的线粒体，通常形状不规则。许多细胞中都存在溶酶体。在Nelson综合征中，大多数促皮质素瘤是良性的；恶性的很少见。

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症狀 纳尔逊综合征

纳尔逊综合征的临床表现包括以下症状：进行性皮肤色素沉着过度、慢性肾上腺功能不全、促肾上腺皮质激素分泌垂体瘤（促皮质素瘤）、眼科和神经系统疾病。在双侧全肾上腺切除术后，该综合征的发病间隔时间不一，从数月到20年不等。通常，该综合征在年轻患者中发病，在术后6年内。

皮肤色素沉着是纳尔逊综合征的典型症状。这通常是该病的首发症状，有时在很长一段时间内（垂体微腺瘤缓慢生长）会成为该病的唯一表现。皮肤色素沉着的分布与Addison病类似。在身体暴露部位和摩擦部位（例如面部、颈部、手部、腰部、腋窝），皮肤会明显呈棕褐色。口腔和肛门黏膜出现斑点状染色是其特征性特征。术后缝合处可见色素沉着。纳尔逊综合征患者黄褐斑的发生发展取决于促肾上腺皮质激素（ACTH）和β-促脂激素的分泌。黄褐斑的严重程度与血浆中促肾上腺皮质激素（ACTH）的含量呈正相关。肤色黝黑、黏膜呈深紫色的患者，促肾上腺皮质激素（ACTH）含量超过1000 ng/ml。色素沉着过度仅表现于烧灼处和术后缝合处，并伴有促肾上腺皮质激素（ACTH）升高至300 mg/ml。纳尔逊综合征患者的黄褐斑在接受充分皮质类固醇替代治疗后可显著减轻，在失代偿期则可加重。如果不进行旨在降低垂体分泌活性并使其促肾上腺皮质激素分泌正常化的治疗，色素沉着过度是无法消除的。

纳尔逊综合征伴有肾上腺功能不全，其特点是病程不稳定。患者需要大剂量的糖皮质激素和盐皮质激素药物。需要大剂量激素来补偿代谢过程，这与促肾上腺皮质激素瘤导致促肾上腺皮质激素分泌过多，导致所注射的合成激素降解增加有关。纳尔逊综合征伴有肾上腺功能不全的失代偿往往没有明显原因，并伴有轻微和严重危象的发生。在轻微危象中，患者会出现虚弱、食欲不振、关节疼痛和血压下降。严重危象可能突然发生：恶心、呕吐、稀便、腹痛、严重无力以及肌肉和关节疼痛加剧。血压下降，体温有时升高至39°C，并出现心动过速。

纳尔逊综合征患者在肾上腺功能不全危象期间，血压可能会升高而不是降低。如果危象期间腹部症状突出，则可能被认为是“急腹症”。这会导致诊断错误和治疗策略不当。纳尔逊综合征患者在危象期间检测到血压升高或正常，有时也会导致诊断错误和治疗策略不当。使用氢化可的松和醋酸脱氧皮质酮 (DOXA) 进行肠外替代疗法可以快速消除“急腹症”症状，使血压恢复正常，并有助于避免不必要的手术干预。

纳尔逊综合征的特征是神经眼科症状，这些症状是促皮质素瘤进行性生长并扩散至鞍区以外的患者所特有的。最典型的是视交叉综合征。在这种情况下，患者会出现颞侧偏盲和不同程度的原发性视神经萎缩。在某些情况下，由于视交叉血供受损，鞍内腺瘤患者也会出现颞侧偏盲。之后，眼底会出现变化，表现为视神经乳头萎缩。结果，视力下降，有时甚至完全丧失。

纳尔逊综合征特有的心理神经学改变与肾上腺功能不全的代偿状态、垂体肿瘤的大小和位置以及促肾上腺皮质激素水平升高有关。医学博士 VM Prikhozhan 对俄罗斯医学科学院实验内分泌和激素化学研究所 (IEHC) 门诊的 25 名纳尔逊综合征患者进行了神经学检查，结果显示他们具有许多临床特征。与双侧全肾上腺切除术后的对照组患者相比，纳尔逊综合征患者的心理神经学状态显示，恐惧性无力和无力抑郁症状增多，并出现了神经症症状。许多纳尔逊综合征患者情绪不稳定、心境低落、焦虑和多疑。

促肾上腺皮质激素瘤引发的纳尔逊综合征，可能出现肿瘤自发性出血。由于肿瘤梗死，促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌减少或恢复正常。未发现其他促肾上腺皮质激素分泌异常。垂体瘤出血患者出现神经系统症状，例如眼肌麻痹（单侧动眼神经麻痹）和严重的肾上腺皮质功能不全。增加氢化可的松和多西他赛（DOXA）的剂量可使动眼神经功能恢复正常，眼睑下垂消失，黄褐斑减少。

当肿瘤达到较大尺寸时，患者会出现神经系统症状，具体取决于肿瘤的生长方向。当肿瘤向鞍前扩散时，患者可出现嗅觉障碍和精神障碍；当肿瘤向鞍旁扩散时，患者可出现第三、第四、第五和第六对脑神经的损害。当肿瘤向上生长至第三脑室腔内时，患者可出现全身脑部症状。

俄罗斯医学科学院脑病和化疗研究所门诊高级研究员 G M Frenkel 对纳尔逊综合征患者的脑电活动进行了研究。对 14 名伊森科-库欣病患者在纳尔逊综合征发生前后 6 至 10 年的脑电图动态进行了观察。其中 11 名患者被确诊为垂体瘤。纳尔逊综合征是在肾上腺切除后 2 至 9 年确诊的。术前和术后 0.5 至 2 年，脑电图上可观察到明显的 α 波活动，对光和声刺激的反应较弱。对脑电图动态进行了 9 年的追踪研究，结果表明，大多数纳尔逊综合征术后患者在放射学检查发现垂体瘤之前，脑电图上就出现了下丘脑活动增强的特征。此期间的记录显示，高振幅α节律辐射至所有导联，有时以放电形式出现。随着肿瘤增大，出现特殊的记录，形式为6波放电，在前导联更为明显。纳尔逊综合征患者脑电活动增强的数据证实，伊森科-库欣病患者肾上腺切除后发生的“反馈”中断会导致下丘脑-垂体系统活动不受控制地增强。纳尔逊综合征的诊断依据是患者双侧全肾上腺切除术后皮肤色素沉着过度、肾上腺功能不全病程不稳定、鞍区结构改变以及血浆中检测到高含量促肾上腺皮质激素。对接受肾上腺切除术的伊森科-库欣病患者的门诊动态观察可以早期识别纳尔逊综合征。

黄褐斑的早期症状可能是颈部色素沉着增加，呈“项链”状，以及“脏肘”症状，即术后缝合处色素沉积。

大多数纳尔逊综合征患者的典型症状是肾上腺功能不全的不稳定病程。患者需要大剂量的糖皮质激素和盐皮质激素来补偿代谢过程。与未患纳尔逊综合征且肾上腺切除术后的患者相比，患者从各种并发症中恢复的时间更长，病情也更严重。肾上腺功能不全的补偿困难以及对盐皮质激素的需求增加，也是伊森科-库欣病患者在肾上腺切除术后可能患上纳尔逊综合征的征兆。

診斷 纳尔逊综合征

诊断纳尔逊综合征的一个重要标准是测定血浆中的促肾上腺皮质激素（ACTH）含量。清晨和夜间促肾上腺皮质激素水平升高超过200 pg/ml是促肾上腺皮质激素瘤的特征。

纳尔逊综合征患者的垂体瘤诊断困难。促肾上腺皮质激素瘤通常为微腺瘤，位于鞍内较长时间，不会破坏鞍区结构。纳尔逊综合征患者的小垂体腺瘤，其鞍区大小处于正常上限或略有增大。对于这些病例，通过详细研究侧位头颅平片、直接放大X光片以及断层扫描检查，我们可以识别垂体瘤发展的早期症状。诊断已发育的大型垂体腺瘤并不困难。已发育的垂体腺瘤通常以鞍区增大、壁变直、变薄或破坏为特征。楔状突起破坏、鞍底加深提示垂体瘤正在生长。肿瘤较大时，鞍区入口扩张，楔形突起缩短，即出现鞍上、鞍前、鞍后和鞍内肿瘤的特征性症状。通过其他研究方法（气脑断层扫描、海绵窦静脉造影和计算机断层扫描），可以获得有关鞍区状况及其以外垂体肿瘤位置的更精确数据。

在诊断纳尔逊综合征时，患者的眼科、神经生理学和神经系统检查至关重要。眼底变化、侧视功能障碍、视力下降直至完全丧失、上眼睑下垂是纳尔逊综合征患者的典型特征。视力障碍程度是选择合适治疗方案的重要因素。脑电图检查在某些情况下有助于纳尔逊综合征的早期诊断。

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鑑別診斷

纳尔逊综合征应诊断为伊森科-库欣综合征，该综合征由分泌促肾上腺皮质激素（ACTH）的异位肿瘤引起。这些肿瘤，无论是非内分泌肿瘤还是内分泌肿瘤，都会分泌促肾上腺皮质激素（ACTH），导致肾上腺皮质增生，并引发伊森科-库欣综合征。异位肿瘤通常体积较小，且难以诊断其位置。伴有异位肿瘤的伊森科-库欣综合征伴有皮肤色素沉着，并伴有严重的皮质醇增多症临床表现。肾上腺切除后，患者的病情会有所改善。但是，任何器官中异位肿瘤的生长都会进展，促肾上腺皮质激素含量增加，色素沉着也会加重。

如果垂体肿瘤证据不足，纳尔逊综合征与双侧肾上腺切除术后异位肿瘤的鉴别诊断尤其困难。在这种情况下，应进行全面的临床和计算机检查，以确定异位肿瘤的位置。这些肿瘤最常位于支气管、纵隔（胸腺瘤、化学性肿瘤）、胰腺和甲状腺。

伊森科-库欣综合征引起的异位肿瘤中，血浆中的 ACTH 含量升高至与纳尔逊综合征相同的限度。

治療 纳尔逊综合征

纳尔逊综合征的治疗旨在弥补慢性肾上腺功能不全及其对下丘脑-垂体系统的影响。治疗该综合征的方法多种多样，包括抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）的分泌以及预防促皮质素瘤的生长和发展。治疗方法包括药物治疗、垂体放疗以及手术切除肿瘤。

在药物治疗中使用的药物中，血清素阻断剂赛普罗金他定、多巴胺分泌刺激剂溴隐亭和通过增加下丘脑中γ-氨基丁酸（GABA）的合成来抑制ACTH产生的康维来（丙戊酸钠）对ACTH的分泌有抑制作用。

目前，放射治疗方法包括各种类型的远程照射和组织间照射。远程照射包括伽马射线和质子束照射。组织间照射可实现垂体的部分破坏，使用各种放射源，例如^90It或^198Au，直接照射到垂体组织中。

药物和放射疗法适用于肿瘤未扩散至鞍区以外的垂体瘤患者，但不适用于扩散范围更大的肿瘤。此外，药物和放射疗法的适应症包括肿瘤复发或手术治疗后疗效不显著。质子束照射可导致色素沉着减少和促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌减少。在对照组（8例）中，所有患者鞍区腔内注入^90It或^{198Au均获得了阳性结果。}

在俄罗斯医学科学院进化与化疗遗传学研究所的诊所，29名纳尔逊综合征患者接受了45-50戈瑞剂量的伽马射线照射。4-8个月后，其中23名患者的皮肤色素沉着减少，3名患者的黄褐斑完全消失。放射治疗积极效果的一个重要体现是，未经治疗的纳尔逊综合征患者特有的严重不稳定型肾上腺功能不全被消除。其余3名患者治疗无效，垂体肿瘤进一步进展生长。

促皮质素移除手术适用于微腺瘤和大型肿瘤。近年来，经蝶窦入路的显微外科干预方法已得到广泛应用。该方法适用于向下生长的肿瘤。对于患有纳尔逊综合征的大型、侵袭性、向上生长的垂体肿瘤，则可采用经额窦入路。小肿瘤的手术治疗效果优于广泛生长的腺瘤。尽管显微外科技术在大多数情况下能够确保病理组织完全切除，但手术后仍会出现疾病复发。

治疗纳尔逊综合征时，通常需要联合治疗。如果放射治疗后病情仍未缓解，则可服用赛庚啶、帕罗多尔和康维来。如果无法通过手术完全切除肿瘤，则可进行垂体放射治疗或使用抑制促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌的药物。

預防

大多数作者承认，预防该综合征和大型肿瘤的发展比治疗鞍区以外广泛病变的纳尔逊综合征更容易。大多数作者认为，对伊森科-库欣病患者进行垂体初步放射治疗并不能阻止该综合征的发展。为了预防起见，无论伊森科-库欣病患者在双侧肾上腺全切除术后是否接受了垂体初步放射治疗，都需要每年进行一次鞍区X光检查、视野检查和血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）含量检查。

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預測

疾病的预后取决于垂体腺瘤发展的动态和肾上腺功能不全的代偿程度。肿瘤进程进展缓慢，肾上腺功能不全的代偿，患者病情可长期保持良好。

几乎每个人的工作能力都受到限制。需要内分泌科医生、神经科医生和眼科医生的门诊观察。

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