免疫调节失调综合征、多内分泌病、肠病（IPEX）

免疫失调、多内分泌腺病和肠病（X连锁遗传 - IPEX）是一种罕见且严重的疾病。该病于20多年前在一个被确诊为性连锁遗传的大家族中首次被描述。

X连锁免疫失调综合征、多发性内分泌腺病和肠病的发病机制

研究表明，IPEX 是由于 CD4+ 细胞功能调节受损导致 T 细胞活性增加和细胞因子过度分泌而引起的。IPEX 模型为“Scurfy”小鼠 (sf)。该小鼠患上 X 连锁疾病，其特征包括皮肤病变、发育迟缓、进行性贫血、血小板减少、白细胞增多、淋巴结肿大、性腺功能低下、感染、腹泻、肠道出血、恶病质和早期死亡。免疫学研究表明 CD4+ 细胞活性增加，细胞因子（IL-2、IL-4、IL-5、IL-6、IL-10、INF-Y 和 TNF-a）过度分泌。2001 年，在小鼠中检测到了 f0xp3 基因突变。该基因编码 Scurfy 蛋白，该蛋白参与基因转录调控。

负责IPEX发展的f0xp3基因位于WASP基因附近的Xp11.23-Xq13.3位点。该基因特异性表达于CD4+CD25+调节性T细胞。该基因突变已在IPEX患者中发现。

正常情况下，自身反应性T细胞和B细胞在成熟过程中会被快速清除。除了被动的自身耐受机制外，调节性CD4+ T细胞（T细胞）也参与了这一过程，通过抑制自身反应性T淋巴细胞的活化和扩增来维持外周自身耐受。大多数CD4+ T细胞通常表达CD25。

编码抑制转录的scurfin蛋白的F0xp3基因特异性表达于胸腺和外周的CD25+ CD4+ T细胞。CD25+ CD4+ T细胞是一群功能成熟的淋巴细胞，能够识别多种“自身”和“外来”抗原。胸腺中T细胞的缺失会导致自身免疫性疾病的发生。研究表明，外周血中的CD25+ CD4+ T细胞表达f0xp3，并能够抑制其他T细胞的活化和扩增。TCR刺激激活CD25- CD4+ T细胞会诱导f0xp3的表达，而f0xp3+ CD25- CD4+ T细胞具有与CD25+ CD4+ T细胞相同的抑制活性。 CD25- Tr 细胞在抗原刺激下可以变成 CD25+。

X连锁免疫失调综合征、多内分泌病和肠病的症状

X连锁免疫失调综合征、多内分泌病和肠病的主要症状包括内分泌病、乳糜泻阴性肠病、湿疹和自身免疫性溶血性贫血。临床表现通常发生于围产期或出生后数月。个别病例报道存在“晚发型”IPEX（出生后1岁甚至成人）的病例。

X连锁免疫失调综合征、多内分泌腺病和肠病的首发症状通常为1型糖尿病和肠病，以分泌性腹泻或肠梗阻为代表。糖尿病患者即使使用胰岛素，也难以达到正常血糖状态。IPEX中糖尿病的病因是炎症导致的胰岛细胞破坏，而非此前认为的胰岛细胞发育不全。腹泻有时在开始进食前就已出现，且会随着进食而加重，常常导致无法进行肠内营养。在大多数情况下，使用麦醇溶蛋白饮食是无效的。腹泻常伴有肠道出血。

X连锁免疫失调综合征、多内分泌病和肠病的其他临床症状主要见于3岁以上的患者。如上所述，这些症状包括湿疹（剥脱性或特应性皮炎）、血小板减少症、Coombs阳性溶血性贫血、自身免疫性中性粒细胞减少症、淋巴结肿大和甲状腺功能减退。在无糖尿病、多关节炎、哮喘、溃疡性结肠炎、膜性肾小球肾病和间质性肾炎的患者中，常出现结节病和周围多发性神经病。

感染表现（脓毒症，包括导管相关性脓毒症、腹膜炎、肺炎、化脓性关节炎）并非总是免疫抑制治疗的并发症。感染的主要病原体是肠球菌和金黄色葡萄球菌。免疫失调和/或中性粒细胞减少症可能是导致感染易感性增加的原因。肠道疾病和皮肤病变也会导致感染。

生长障碍可能在产前就已出现，恶病质是IPEX综合征的常见特征。OCA的发生可由多种原因引起：肠病、糖尿病控制不佳、细胞因子释放增多。

患者最常见的死亡原因是出血、败血症、无法控制的腹泻和糖尿病并发症。致命后果通常与疫苗接种、病毒感染和其他外源性免疫刺激作用有关。

X连锁免疫失调综合征、多发性内分泌腺病和肠病的实验室检查结果

大部分患者外周血T淋巴细胞亚群CD4+/CD8+比例正常，HLA-DR+、CD25+T细胞增多，淋巴细胞对丝裂原的增殖反应略微降低或正常，体外用丝裂原刺激淋巴细胞可导致IL-2、IL-4、IL-5、IL-10、IL-13表达增加，INF-γ表达减少。大部分患者血清免疫球蛋白G、IgA、IgM浓度正常，仅个别病例可出现低丙种球蛋白血症、疫苗接种后特异性抗体产生减少、T细胞增殖活性降低，IgE浓度增高，常检测到嗜酸性粒细胞增多症。大部分患者可发现自身抗体；这些是胰岛细胞、胰岛素、谷氨酸脱羧酶 (GAD)、平滑肌、红细胞、肠上皮、麦胶蛋白、肾脏抗原、甲状腺激素和角质形成细胞的抗体。

组织学检查可见肠黏膜萎缩，炎症细胞浸润固有层和黏膜下层。许多器官均存在炎症浸润。胰腺：炎症灶，胰岛细胞数量减少或缺失；肝脏：胆汁淤积和脂肪变性；皮肤：免疫细胞浸润和银屑病发育不良的特征性改变；肾脏：小管间质性肾炎、局灶性小管发育不全、膜性肾小球病以及肾小球和小管基底膜上的颗粒状免疫沉积物。

X连锁免疫失调综合征、多发性内分泌腺病和肠病的治疗

慢性免疫抑制疗法，包括环孢素A、他克莫司、皮质类固醇、英夫利昔单抗和利妥昔单抗，对部分患者有积极作用。由于毒性，他克莫司的长期使用受到限制。在大多数情况下，尽管接受了治疗，病情仍会持续稳步进展。

仅有少数患者接受了干细胞移植，现有的结果还不足以让我们判断其对 IPEX 综合征的有效性。