马歇尔综合征

马歇尔综合征是一种以无缘无故发烧为特征的疾病，这种疾病在儿童中发病持续数年（平均 4.5 至 8 岁）。

四位美国儿科医生在近 30 年前的《儿科学杂志》上发表了一篇论文，描述了这种病理，该论文以其第一位合著者、费城儿童医院的医生加里·马歇尔 (Gary Marshall) 的名字命名。

在英语医学术语中，马歇尔综合征被称为 PFAPA 综合征——周期性发热伴有口疮性口炎、咽炎和颈部淋巴结炎，即颈部淋巴结发炎。

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流行病學

该综合症在普通人群中的确切患病率尚不清楚；马歇尔综合症在男孩中的发病率略高于女孩（占 55-70％）。

首次症状通常在两岁至五岁（约三岁半）之间出现，但也可能更早。大多数患者的症状（发作）可持续五至七年，并在十岁或青春期自行消退。

研究尚未发现该综合症的任何种族或民族特征；家族病例数量微不足道。

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原因 马歇尔综合征

长期以来，儿童周期性出现的伴有咽喉、口腔和颈部炎症症状的发热被认为是一种特发性疾病。随后，马歇尔综合征的病因开始与遗传基因突变有关，但具体基因尚未确定。然而，儿科医生会考虑家族史以及血亲患此类局部炎症和发热的倾向：根据一些数据，45%-62% 的患者有阳性家族史。这种倾向被认为是 PFAPA 综合征发生的真正危险因素。

现代儿科临床已知的马歇尔综合征的遗传病因，根源在于感染期间两种免疫反应（先天性和适应性）的异常激活，以及免疫反应性质或动力学的改变。然而，马歇尔综合征的发病机制尚未完全阐明，目前有两种解释：复发性感染期间免疫激活以及免疫反应机制本身的破坏。第一种解释显然站不住脚，因为最近的微生物学研究显示出相互矛盾的血清学结果，并且对抗生素治疗缺乏反应。

至于免疫应答机制的问题，则与先天免疫蛋白的缺陷有关。每次该综合征发作时，血液中活化T细胞或抗体（免疫球蛋白）的数量不会增加，嗜酸性粒细胞和淋巴细胞的水平通常会降低。另一方面，在同一时期，白细胞介素IL-1β（在引发发烧和炎症中起重要作用）以及炎症细胞因子（干扰素γ、肿瘤坏死因子TNF-α、白细胞介素IL-6和IL-18）的产生会被激活。这可能是4号染色体上CXCL9和CXCL10基因过度表达的结果。

PFAPA综合征的主要谜团在于其炎症反应没有感染诱因，且导致基因表达的原因尚不清楚。正式而言，Marshall综合征是一种病因不明、发病机制不明的疾病（根据ICD-10分类，第18类 - 症状及异常，未归入其他类别；代码 - R50-R610）。如果说它之前被归类为散发性疾病，那么现在有研究证实其具有复发性，即周期性。

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症狀 马歇尔综合征

根据临床观察，马歇尔综合征每 3-8 周发作一次，其首发症状是突然发烧，体温最高可达 +38.8-40.5°C，并伴有寒战。

患者也可能出现马歇尔综合征的前驱症状，这些症状在体温升高前约一天出现，表现为全身不适和头痛。随后，患者会出现口腔黏膜炎症，并伴有小而轻微疼痛的口疮性溃疡（平均55%的患者出现）。咽喉痛（有时伴有渗出）类似于咽炎——咽部黏膜炎症。颈部淋巴结肿大疼痛，类似于淋巴结炎。需要注意的是，43%-48%的病例会出现上述所有症状。

马歇尔综合征患者没有其他症状，例如鼻炎、咳嗽、剧烈腹痛或腹泻。发烧可持续三至四天至一周，之后体温也会恢复正常，所有症状消失。

同时，儿童在发烧间歇期完全健康，总体发育也没有任何异常。临床研究表明，PFAPA综合征不会引发任何后果或并发症（或目前尚未发现任何后果或并发症）。

診斷 马歇尔综合征

如今，马歇尔综合征的诊断基于典型的临床表现。检测仅限于常规血液检查。

为了减轻父母的担忧，避免不必要且昂贵的检测，并防止潜在的危险治疗，PFAPA 综合征有以下诊断标准：

• 有记录显示有三次以上持续不超过五天的规律性发烧病例，且发烧间隔时间相等；
• 存在咽炎，颈部有轻微淋巴结肿大和/或口腔粘膜有口疮性溃疡；
• 发病期间无发育异常，健康状况正常；
• 单剂量皮质类固醇治疗后症状迅速缓解。

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鑑別診斷

该综合征的鉴别诊断包括其他伴有周期性发热的疾病：家族性地中海热、自身免疫性白塞氏病、周期性中性粒细胞减少症（周期为三周，伴有广泛的牙龈组织损害）、幼年型类风湿性关节炎（斯蒂尔氏病）。应排除上呼吸道感染、细菌性咽炎、扁桃体炎、淋巴结炎和口疮性口炎。

重要的是要将马歇尔综合征与出生后第一年儿童的先天性高免疫球蛋白 D 综合征（甲羟戊酸激酶缺乏综合征）区分开来，后者除了 PFAPA 综合征固有的症状外，还会出现周期性发烧，并伴有腹痛、脾脏肿大、呕吐、腹泻、关节疼痛和肿胀；从很小的时候起，这些孩子就会经历发育迟缓和视力下降。

治療 马歇尔综合征

儿科医生尚未就马歇尔综合征的治疗方法达成共识。

主要药物治疗为对症治疗，包括单剂量糖皮质激素。因此，医生会开具倍他米松或泼尼松龙来缓解马歇尔综合征患者的发热。泼尼松龙片剂应在发热开始时立即口服，剂量为每公斤儿童体重1-2毫克（最大剂量为60毫克）；倍他米松剂量为每公斤0.1-0.2毫克。

具有免疫抑制作用的GCS禁用于严重糖尿病、皮质醇增多症、胃炎、肾脏炎症、接种疫苗后以及体质虚弱的儿童。泼尼松龙治疗最常见的副作用是焦虑和睡眠障碍，因此应在睡前几小时服用。在发作的第三天或第四天，剂量可降至0.3-0.5毫克/千克（每日一次）。

临床经验表明，退烧药，尤其是非甾体类抗炎药，仅能退烧，对缓解其他症状无效。对症治疗该综合征时，务必评估可能产生的副作用。因此，即使是咽喉痛的润喉糖，在使用前也应咨询医生。尤其建议选择不含抗生素的润喉糖，因为抗菌药物对马歇尔综合征无效。

患有马歇尔综合征的儿童需要维生素，尤其是钙化醇（维生素 D），它除了在钙稳态和骨代谢中的作用外，还可以作为免疫调节因子。

預防

鉴于Marshall综合征的病因以及治疗缺乏算法，国内外医学文献中尚未涉及其预防。

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預測

这种病理状况的预后被认为是良好的，因为随着时间的推移，马歇尔综合征会消失而不会产生任何后果。

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