卵巢过度刺激综合征

卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 是一种医源性并发症，源于卵巢对排卵刺激周期和辅助生殖技术项目中施用的促性腺激素产生的过度不受控制的反应。

这种综合征可能在使用克罗米芬诱导排卵后或在自然周期怀孕开始时出现。

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流行病学

卵巢过度刺激综合征的发病率随排卵刺激方案的不同而变化，从0.5%到14%不等，且没有下降趋势。该疾病的严重程度各不相同，并可能因血栓栓塞并发症或急性呼吸窘迫综合征（ARDS）而致命。预计死亡率为每45万至50万名女性中就有1人。需要重症监护病房住院治疗的严重卵巢过度刺激综合征的发病率为0.2%至10%。根据俄罗斯国家辅助生殖技术方法登记处的数据，2004年严重卵巢过度刺激综合征的发病率为5.6%。

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卵巢过度刺激综合征的病因

卵巢过度刺激综合征的危险因素：

• 年龄小于35岁，
• 体质虚弱，
• 存在多囊卵巢或多卵泡卵巢，
• 在排卵刺激方案中，十个以上卵泡成熟，
• 使用促性腺激素释放激素激动剂药物和高剂量的促性腺激素，
• 怀孕开始，
• 使用 hCG 制剂进行黄体期支持，
• 过敏性疾病。

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卵巢过度刺激综合征是如何发生的？

卵巢过度刺激综合征发生在血浆性激素浓度异常升高的背景下，这会对身体各个系统（主要是卵巢）的功能产生负面影响。其特征是卵巢增大，有时直径可达20-25厘米，并在明显的间质水肿背景下形成卵泡囊和黄体囊肿。该综合征的诱因是注射促排卵剂量的绒毛膜促性腺激素。该综合征的发生基于“血管通透性增加”现象，导致大量富含蛋白质的液体释放到第三间隙和间质中并沉积，从而导致低血容量、血液浓缩、少尿、低蛋白血症、电解质紊乱、肝酶活性升高、腹水形成、胸水、心包积液（伴或不伴低血容量性休克）。然而，导致液体渗出的“X因子”仍然未知。严重者可出现全身水肿、急性肾衰竭、血栓栓塞并发症、ARDS等。

目前，卵巢过度刺激综合征（OHSS）被认为是全身性炎症反应综合征（SIRS）的征兆，其背景是内皮细胞发生大规模损伤。在OHSS患者中，腹膜渗出液中发现了高浓度的白细胞介素（IL-1、IL-2、IL-6、IL-8）和肿瘤坏死因子（TNF-a、TNF-(3)），这些物质可促进卵巢合成前列腺素、促进卵巢新生血管形成并增加血管通透性。在促炎细胞因子的影响下，系统性凝血过程被激活。白细胞增多的程度与SIRS的严重程度相关。OHSS中的器官系统损伤与脓毒症中的损伤相似。微生物因素在OHSS中的作用及其对SIRS发展的贡献目前正在讨论中。据推测，肠道和泌尿生殖道中定植的微生物可以渗透到其栖息地之外，并对身体产生类似于败血症的影响。

卵巢过度刺激综合征的症状

该综合征的严重程度与引起临床表现的血流动力学紊乱的严重程度直接相关。该综合征的发病可能缓慢，症状逐渐加重；也可能突然（急性）发病，体液在几小时内急剧重新分布，积聚在浆膜腔内。该综合征的症状包括乏力、头晕、头痛、眼前闪烁的“苍蝇”、静息和体力活动时呼吸困难、卧位时加剧的干咳、口干、恶心、呕吐、腹泻、腹胀、腹胀感、紧张感、腹部疼痛（通常位置不明）、排尿稀少、发热、外生殖器和下肢肿胀。

卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 患者可能因腹水、卵巢增大或胸腔积液导致肺活动受限而出现呼吸衰竭。重度 OHSS 在临床表现阶段可能并发急性胸腔积液、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、肺栓塞、肺不张和肺泡内出血。约 70% 的中度至重度 OHSS 女性可诊断为胸腔积液，积液可为单侧或双侧，且在腹水背景下发生。在 OHSS 中，大量右侧胸腔积液导致纵隔器官移位和受压，并伴有休克，已有报道；此外，一名 OHSS 合并胸腔积液的女性，因肺不张和肺泡腔内大量出血而死亡。

血流动力学紊乱。中度和重度OHSS会出现动脉低血压和心动过速。

腹水。腹部膨胀，常有紧张感，全身疼痛，但更常发生在卵巢突出处的下腹部。

肾功能和肝功能障碍。可见尿潴留、少尿、无尿、肝肿大。

80%重度OHSS患者在病程中伴有发热。20%的女性发热是由于泌尿道感染引起的，3.8%是由于肺炎引起的，3.3%是由于上呼吸道感染引起的。2%的患者因静脉置管引起的血栓性静脉炎而发热，1%的患者因腹腔穿刺术中腹壁穿刺部位的皮下脂肪炎症而发热。1%的患者发生手术伤口感染，0.5%的患者因注射后脓肿（肌肉注射孕激素）而发热。每两名OHSS患者中就有一人出现非感染性发热，这可能与内源性致热机制有关。已有报道报道了重度OHSS患者出现败血症的个别病例。

在该综合症发展的背景下，潜在的慢性躯体疾病会加剧。

分类

卵巢过度刺激综合征尚无统一的分类。根据临床和实验室症状，该综合征的严重程度可分为以下四个等级：

1. 轻度OHSS。腹部不适，卵巢直径最大可达8厘米（无论有无囊肿），实验室参数正常。轻度OHSS被称为“控制性卵巢过度刺激”，因为这种情况在所有超排卵刺激周期中均有发生，目前不被视为需要治疗的病理综合征。
2. 中度OHSS。腹部各部位中度疼痛，恶心、呕吐、腹泻，卵巢直径8-12厘米，伴有囊肿，超声检查和/或腹水临床症状，血细胞比容不超过45%，白细胞增多 - 10-16x10 ⁹ /升，高凝状态（D-二聚体 - 超过0.5 μg/ml，纤维蛋白原浓度 - 超过400 mg/dl，APTT、INR - 在正常范围内）。
3. 重度OHSS。血细胞比容超过45%，白细胞增多至17-24x10 ⁹ /l，高凝状态（D-二聚体超过5 μg/ml，纤维蛋白原超过600 mg/dl），卵巢直径超过12 cm并伴有囊肿，所有中度OHSS的临床及实验室症状，以及张力性腹水、胸水、肝功能障碍、少尿[尿量少于0.5 ml/(kg·h)]。
4. 危重OHSS。血细胞比容超过55%，白细胞增多超过25x109/l，张力性腹水，双侧胸水，心包积液，全身水肿，卵巢增大至20-25厘米，少尿或无尿，急性肾衰竭，血栓栓塞并发症，急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。

卵巢过度刺激综合征也分为早期和晚期。

如果OHSS发生在黄体期，且未发生着床，则该综合征会随着月经来潮而突然自行消失，很少发展为严重症状。如果发生着床，患者通常在妊娠前12周会出现病情恶化。晚期OHSS是由血浆中hCG水平显著升高引起的，通常与着床和早期妊娠有关。

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后果和并发症

卵巢过度刺激综合征（OHSS）的并发症可能伴随血栓栓塞并发症的发生。OHSS血栓形成的病因尚不清楚，但其发病机制主要归因于性激素、促炎细胞因子、血液浓缩和VCP降低。长期住院、运动受限、卵巢增大导致的静脉回流减少、凝血因子、纤溶抑制剂和血小板活性升高，这些因素都增加了OHSS血栓并发症的风险。研究表明，在促排卵和辅助生殖技术治疗后出现的血栓栓塞并发症患者中，84%的患者是在妊娠期间发生的。 75%的病例血栓形成于静脉床，主要位于上肢、颈部和头部血管（60%）。许多患者被诊断为位于脑血管的自发性动脉血栓形成。较少见的是，血栓也见于股动脉、腘动脉、颈动脉、锁骨下动脉、髂动脉、尺动脉、肠系膜动脉和主动脉。文献报道了OHSS患者发生中央视网膜动脉阻塞并伴有视力丧失的观察结果。OHSS合并下肢深静脉血栓形成患者的肺栓塞发病率为29%，而女性OHSS合并上肢深静脉血栓形成和动脉血栓形成患者的肺栓塞发病率明显较低，分别为4%和8%。

严重的卵巢过度刺激综合征可能伴有需要手术干预的并发症 - 卵巢囊肿破裂和腹腔内出血，子宫附件扭转，异位妊娠。

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卵巢过度刺激综合征的诊断

卵巢过度刺激综合征的诊断是根据既往病史、全面的临床、实验室和仪器检查得出的，这些检查显示患者的卵巢增大并有多个囊肿，血液浓缩明显且凝固性过高，并且患者在本周期中使用辅助生殖技术或控制排卵诱导来实现妊娠。

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实验室研究

临床血液检查

血细胞比容超过40%，血红蛋白浓度超过140g/l，白细胞增多至50x10 ⁹ /l，无核左移，血小板增多至500-600x10 ⁶ /l。血液浓缩（血细胞比容超过55%）提示有生命危险。

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生化血液检查

电解质紊乱，包括高钾血症（超过5.3毫摩尔/升）和低钠血症（超过135毫摩尔/升），导致血浆渗透压降低。低蛋白血症（总蛋白超过66克/升）、低白蛋白血症（白蛋白低于35克/升）、C反应蛋白升高、肝转氨酶升高至800单位/升，部分患者GGT或碱性磷酸酶升高，部分患者肌酐浓度升高至80微摩尔/升以上，尿素浓度升高至8.3毫摩尔/升以上。

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凝血图

纤维蛋白原水平升高超过400毫克/分升，血管性血友病因子超过140%，抗凝血酶III浓度降低至80%以下，D-二聚体超过0.5微克/毫升。APTT、PTI、INR均正常。

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血液免疫球蛋白

血浆中IgG和IgA浓度降低。尿液常规分析。蛋白尿。

腹水成分分析

蛋白质含量高（超过 42 g/l）和白蛋白（超过 23 g/l），白细胞计数低，红细胞计数相对较高，所有促炎细胞因子浓度高，C 反应蛋白高达 135 mg/l（正常值 0-8.2 mg/l），蛋白质的球蛋白分数。

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血浆中的肿瘤标志物

CA-125浓度反映卵巢组织大量增生，在OHSS发展的第二周达到峰值（高达5125 U/ml），此时双侧卵巢增大最为明显。尽管接受了治疗，但该肿瘤标志物的升高水平仍会在卵巢过度刺激综合征（OVSS）症状出现后持续长达15-23周。

50％的患者血清中的降钙素原水平在0.5-2.0 ng/ml范围内，这被视为中度全身炎症反应。

微生物学研究

检查阴道和宫颈分泌物的尿液时，分离出非典型致病菌假单胞菌、变形杆菌、克雷伯菌、肠杆菌、大肠杆菌，数量超过10,000CFU/ml。

仪器研究

盆腔器官超声检查

卵巢增大，直径为 6 至 25 厘米，并有多个囊肿，子宫大小正常或增大，盆腔内有游离液体，并且有正常的进行性单胎或多胎妊娠。

腹部器官超声检查

腹腔内存在1至5-6升的游离液体。肝脏大小和结构正常或肝肿大。胆道运动障碍的超声征象。肾脏检查时，肾盏-肾盂复合体无变化。

胸膜腔超声检查

超声心动图检查发现游离液体。在血流动力学紊乱、射血分数降低、舒张末期容积减少、静脉回流减少的背景下，在某些情况下，心包腔内存在游离液体。

心电图

心律失常，例如室性期前收缩、心动过速、心肌弥漫性代谢和电解质改变。胸部X光检查。怀疑ARDS和血栓栓塞时进行。ARDS的X光特征性表现是“毛玻璃”影和弥漫性多灶性高密度浸润影（实变），伴有边界清晰的充气支气管，即肺实质广泛受损。肺栓塞的X光检查结果显示膈顶位置升高、盘状肺不张、一侧肺动脉根部增多或“切断”、肺部缺血区域肺动脉图案消失，以及周围三角形炎症阴影。

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与其他专家会诊的指征

由于病理过程涉及所有器官和系统，因此必须由治疗师进行检查。如果怀疑存在血栓性并发症，则需要咨询血管外科医生。如果存在明显的胸腔积液，则需要咨询胸外科医生，以决定是否进行胸膜穿刺。

卵巢过度刺激综合征的治疗

由于缺乏对 OHSS 病理生理学的清晰认识，因此无法实施有效的、有发病机制依据的治疗，从而无法有效、迅速地阻止该综合征以及伴随严重卵巢过度刺激综合征出现的多器官功能障碍的发展。目前，卵巢过度刺激综合征尚无特效疗法，因此此类患者的治疗措施仅限于对症治疗，直至综合征自然消退，即血浆中 hCG 浓度在未妊娠周期中下降 7 天以上，或在妊娠周期中下降 10-20 天以上。大多数重症监护病房住院患者在门诊治疗后被确诊为 OHSS，门诊治疗包括每日评估体重和利尿情况、限制过度体力活动和性生活、大量饮水并饮用富含电解质的溶液以及定期验血。讨论该组患者的治疗策略包括综合对症治疗，旨在通过恢复CCP来防止PRF的发展，消除血液浓缩，电解质紊乱，防止急性肾衰竭，ARDS和血栓栓塞并发症。

第一阶段——评估病情严重程度

卵巢过度刺激综合征患者的治疗策略的第一步是评估血流动力学和呼吸功能。此外，还需要进行全面的体格检查，仔细检查四肢、头颈部的情况，以排除深静脉血栓形成，并安装外周静脉导管或中心静脉导管。锁骨下静脉导管是最合适的，因为在这种情况下血栓形成的风险最低。需要进行膀胱导管插入术以评估利尿功能。需要每日检查临床血液检查参数、血浆电解质、蛋白质、肝酶活性、肌酐、尿素水平和凝血图参数。进行腹部超声检查以确定卵巢增大程度和腹水的存在。

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第二阶段-输液治疗

卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 患者的药物治疗应旨在维持血流动力学，并通过建立负钠水平衡来调动腹腔内液体。主要目标是补充循环液体量，以降低血液浓缩并维持足够的肾脏滤过功能。晶体液和胶体液可用于卵巢过度刺激综合征的输注治疗。

晶体液的选择取决于电解质失衡情况。在确定晶体液的用量时，必须考虑到在全身内皮损伤的情况下，晶体液的用量应比胶体液的用量少2-3倍，因为晶体液的大量使用会加剧浆膜腔内液体积聚，在某些情况下甚至会导致全身水肿。

OHSS 患者恢复和维持血管内容量的首选药物是羟乙基淀粉 130/0.42，每日剂量 - 25-30 ml/kg。羟乙基淀粉 200/0.5 也可用于 OHSS 的基础治疗，剂量为 20 ml/(kg x day)。然而，它会在体内蓄积，长期使用会导致肝功能障碍，并升高肝转氨酶水平，有时甚至高达 800 U/l。对于这类患者，不宜使用羟乙基淀粉 450/0.7，因为其过敏反应风险高，对肾脏和肝脏功能有负面影响，凝血参数恶化（凝血时间延长，出血并发症风险）。由于葡聚糖溶液易引发过敏反应、对止血系统产生负面影响、释放血管性血友病因子、引发促炎级联反应，且在所用剂量下对血液流变性无明显影响，葡聚糖溶液的适应症受到限制。在毛细血管通透性增加的情况下输注葡聚糖可能导致所谓的葡聚糖综合征，并伴有骨质疏松症 (OL)、肝肾功能受损以及凝血病。明胶溶液不适用于输注治疗卵巢过度刺激综合征 (OHSS)。

低蛋白血症低于25 g/l时，使用20%白蛋白溶液，每日剂量为3 ml/kg。建议仅使用20%白蛋白溶液，因为20%溶液的胶体渗透压约为100 mm Hg，而5%溶液的胶体渗透压约为20 mm Hg。在血管内皮通透性较高的情况下，与20%溶液相比，输注5%白蛋白溶液会导致与血管外池的交换更剧烈，导致间质胶体渗透压急剧升高，从而导致肺间质水合过度。

利尿剂适用于少尿、外周水肿、血细胞比容达到36-38%的情况。过早或过量使用利尿剂可能会加重低血容量和血液浓缩，增加血栓性并发症的风险。呋塞米主要用法为：一次20-40毫克，肌肉注射或静脉缓慢注射，每次1-2分钟。

卵巢过度刺激综合征的输注治疗原则

初始剂量的晶体和胶体溶液给药后，根据以下参数确定进一步输注治疗的量：利尿 - 少于 1 ml/(kg h)、血细胞比容少于 - 40%、平均动脉压超过 70 mm Hg、中心静脉压 - 8-10 mm H2O。达到指定参数后，停止输注治疗。建议全天分次给予每日总量的输注溶液。不遵守这些方法会导致血液稀释，从而导致浆膜腔内液体迅速积聚，使患者病情恶化。治疗女性 OHSS 的一个典型错误是在血流动力学参数已恢复正常后不合理地延长输注治疗，并试图完全阻止 OHSS 这种医源性疾病的发展。

第 3 阶段 - 预防并发症

预防血栓形成和血栓栓塞

预防卵巢过度刺激综合征血栓性并发症的基础是消除血液浓缩。当出现高凝状态的实验室指标时，需要进行抗血栓治疗。低分子肝素（LMWH）可用于：

• 那屈肝素钙（每日剂量 - 100 抗 Xa IU/kg，皮下注射 2 次），
• 达肝素钠（100-150抗Xa IU / kg，2次皮下注射），
• 依诺肝素钠（1 ml/kg/天）1-2次皮下注射）。

实验室监测——低分子肝素 (LMWH) 给药后 3 小时测定血浆抗 Xa 活性，以便将药物有效剂量维持在安全治疗范围内，从而最大限度地降低出血风险。抗血栓药物持续使用直至凝血参数恢复正常。监测通过定量方法测定血浆中 D-二聚体的浓度进行。LMWH 给药持续时间因人而异，在某些情况下可能超过 30 天。

预防感染并发症

考虑到使用免疫球蛋白制剂对预防其他伴有蛋白质丢失的疾病的继发感染具有积极作用，可以预期该疗法对 OHSS 患者也有效。然而，要从循证医学的角度最终证实或反驳这一假设，有必要开展研究。目前，经验性抗菌治疗的指征是危重病情或血流动力学不稳定的患者有继发感染的风险。经验性选择的药物会根据细菌学检测结果进行更改。在制定经验性抗菌治疗方案时，必须以疾病的严重程度、感染的危险因素以及特定 ICU 的抗生素耐药特点为指导。

营养支持

所有重度及危重OHSS患者均需口服本品。需遵循以下建议：

• 能量值25-35千卡/(千克x天)，
• 葡萄糖 - 少于6克/（公斤×天），
• 脂质 - 0.5-1 g/(kg x day)，
• 蛋白质 - 1.2-2 克/(公斤 x 天)，
• 每日标准微量元素和维生素。

第四阶段-手术方法

卵巢过度刺激综合征患者进行腹腔穿刺术的适应症：

• 进行性张力性腹水，
• 少尿少于 0.5 ml/dkg/min)，
• 肌酐浓度升高超过80μmol/l或其清除率降低，
• 血液浓缩，血细胞比容值超过40%，无法通过药物纠正。

腹腔穿刺术可选择经腹或经阴道途径。卵巢增大会带来技术难题，因此超声检查至关重要。腹腔长期引流（经腹腹腔穿刺术）14 至 30 天，并使用无致热性 CystoFix® 导管分次排出腹膜渗出液，具有诸多优势，例如避免一次性排出大量腹膜渗出液，从而避免腹内压剧烈波动导致的血流动力学紊乱，稳定患者病情，并避免此类患者反复穿刺腹腔以排出腹水。治疗重度 OHSS 时，排出的腹水总量可达 30 至 90 升。

对于卵巢过度刺激综合征背景下的胸腔积液患者，应采取等待观察的态度。当胸腔积液形成时，仅在出现严重的进行性呼吸衰竭的情况下才进行胸腔穿刺。

重度和危重卵巢过度刺激综合征的呼吸支持启动标准：

• 缺乏自主呼吸和病理性呼吸节律，
• 呼吸指数下降至200毫米汞柱以下，
• 危及生命的心律失常，
• 持续性心动过速超过120，
• 严重低血压，
• 呼吸急促超过40，
• 辅助呼吸肌的参与。

对于出现 ARDS 并转入机械通气的情况，可采用以下措施：

• 呼吸量小（6 ml/kg），
• 吸气压力<30 cm H2O，
• 呼气末正压 (>10 cm H2O)，
• 使用肺泡复张手法。

卵巢过度刺激综合征 (OHSS) 的手术治疗仅在出现急性卵巢附件扭转、卵巢囊肿破裂或卵巢囊肿出血等病理情况时才合理。对于卵巢扭转，腹腔镜下卵巢复位术是最有效的。对于无并发症的 OHSS 患者，一个常见的治疗策略错误是紧急手术切除约 30%-50% 的卵巢组织或进行双侧卵巢切除术。

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