家族性地中海热（周期性疾病）：症状、诊断、治疗

家族性地中海热（FMF，一种周期性疾病）是一种遗传性疾病，其特征是反复发作的发热和腹膜炎，有时伴有胸膜炎、皮肤病变、关节炎，以及极少数情况下的心包炎。该病可能发展为肾淀粉样变性，并最终导致肾衰竭。该病在地中海血统人群中最常见。诊断主要基于临床，但也可进行基因检测。治疗包括使用秋水仙碱预防急性发作，以及预防大多数患者的肾淀粉样变性。治疗后预后良好。

家族性地中海热 (FMF) 是一种发生在地中海血统人群中的疾病，主要见于塞法迪犹太人、北非阿拉伯人、亚美尼亚人、土耳其人、希腊人和意大利人。然而，其他群体（例如阿什肯纳兹犹太人、古巴人、比利时人）中也有病例报道，因此，不应仅凭血统就排除诊断。约 50% 的患者有家族史，通常包括兄弟姐妹。

家族性地中海热（FMF）是上述疾病中最常见的一种，主要影响居住在地中海盆地的民族（塞法迪犹太人、土耳其人、亚美尼亚人、北非人和阿拉伯人），尽管在阿什肯纳兹犹太人、希腊人、俄罗斯人、保加利亚人和意大利人中也发现了周期性发病的病例描述。不同民族的发病率为1:1000-1:100000。男性发病率高于女性（1.8:1）。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

原因 多病

家族性地中海热是由位于16号染色体短臂上的MEFV基因突变引起的，该基因以常染色体隐性遗传方式遗传。MEFV基因通常编码一种由循环中性粒细胞表达的蛋白质（称为红蛋白或马诺斯特林）。其推测功能是减轻炎症反应，可能通过抑制中性粒细胞活化和趋化作用来实现。该基因突变会导致红蛋白分子合成缺陷；人们认为，由于红蛋白缺陷，通常由完整的红蛋白控制的轻微、未知的炎症反应触发因素无法得到抑制。临床后遗症包括腹腔和其他部位以中性粒细胞为主的自发性炎症发作。

家族性地中海热的发病机制

导致这种疾病的基因缺陷位于 16 号染色体（Ibr13.3）的短臂上，被指定为 MEFV，主要在粒细胞中表达并编码一种称为 pyrin（或 marenostrin）的蛋白质。该基因由 10 个外显子组成，调节 781 个氨基酸残基的序列。已描述 26 种突变，主要在外显子 10 和外显子 2 中。最常见的突变是 M694V（蛋氨酸替换为缬氨酸） - 发生在 80％ 的患有周期性疾病的患者中，与严重的病程和淀粉样变性的高风险有关。Pyrin 属于转录因子家族，在髓系细胞的细胞质中确定。根据各种研究，人们推测 pyrin 在炎症过程的发展中起负调节作用。

症狀 多病

家族性地中海热通常发病于5至15岁之间，但也可能更晚或更早，甚至在婴儿期。地中海热发作不规律，同一患者也存在差异。发作通常持续24-72小时，但有些会持续一周或更长时间。发作频率从每周两次到每年一次不等（最常见的是每2-6周发作一次）。妊娠期间以及随着淀粉样变性的发展，地中海热的严重程度和发作频率往往会降低。自发缓解可能持续数年。

主要表现为体温升高至40°C，通常伴有腹膜炎症状。约95%的患者会出现腹痛（通常始于一个象限，并蔓延至整个腹部），且每次发作的严重程度可能有所不同。肠蠕动减弱、腹胀、腹肌紧张和腹膜刺激症状常在发作高峰期出现，体格检查时难以与内脏器官穿孔相区分。

其他表现包括急性胸膜炎（30%）；关节炎（25%），通常累及膝关节、肘关节和髋关节；小腿丹毒样皮疹；以及睾丸膜炎症引起的阴囊肿胀和压痛。心包炎非常罕见。然而，家族性地中海热的胸膜、滑膜和皮肤表现在不同人群中的发病率存在差异，在美国比其他任何地方都低。

家族性地中海热最严重的并发症是肾脏淀粉样蛋白沉积引起的慢性肾衰竭。淀粉样蛋白沉积也可能出现在胃肠道、肝脏、脾脏、心脏、睾丸和甲状腺中。

診斷 多病

地中海热的诊断主要基于临床，但目前已有基因诊断方法，尤其适用于检查临床表现不典型的儿童。非特异性体征包括中性粒细胞增多、血沉加快、C反应蛋白和纤维蛋白原水平升高。每日蛋白尿超过0.5克/天提示可能存在肾淀粉样变性。鉴别诊断包括急性间歇性卟啉症、伴腹部发作的遗传性血管性水肿、复发性胰腺炎和其他遗传性复发性发热。

[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]、[ 9 ]、[ 10 ]

治療 多病

虽然急性发作期间症状严重，但大多数患者症状会迅速缓解，并保持良好状态直至下次发作。预防性秋水仙碱的广泛使用已显著降低淀粉样变性及其后续肾衰竭的发病率。

秋水仙碱的预防剂量为每日两次，每次0.6毫克口服（部分患者需要服用4剂秋水仙碱，而部分患者只需服用一次）。此剂量可使约85%的患者完全缓解或显著改善病情。对于罕见发作且伴有前驱期的患者，仅在症状出现初期即可开具秋水仙碱处方，剂量为每小时口服0.6毫克，共4小时，之后每2小时口服1次，共4小时，之后每12小时口服1次，共48小时。通常，在发作高峰期服用秋水仙碱，即使静脉注射，也是无效的。为了达到良好的预防效果，儿童通常需要成人剂量。秋水仙碱不会增加周期性地中海热女性不孕和流产的风险，也不会增加孕妇在孕期服用秋水仙碱导致胎儿先天畸形的发生率。

秋水仙碱治疗无效通常是由于未遵照推荐方案或剂量，但也有研究发现，秋水仙碱治疗反应不佳与循环单核细胞中秋水仙碱浓度低之间存在相关性。对于对常规秋水仙碱预防方案无效的患者，每周静脉注射秋水仙碱可降低发作频率和严重程度。尚未研究的秋水仙碱替代疗法包括皮下注射300万至1000万单位的干扰素α、每日3次口服3毫克哌唑嗪以及沙利度胺。

有时可能需要使用阿片类药物来缓解疼痛，但应谨慎使用以避免成瘾。

家族性地中海热（周期性疾病）的诊断标准

主要诊断标准	附加诊断标准
1 周期性发生的弥漫性腹膜炎和/或胸膜炎（2-3天），伴有严重的疼痛综合征 2 伴有疼痛的发烧 3 淀粉样变性 4 秋水仙碱的治疗作用	5. 关节炎反复发作 6.丹毒样红斑 7. 儿童早期或青春期发病 3.国籍 9.沉重的家族历史 10. 腹部或混合型手术的不合理重复干预 11. 妊娠期缓解和产后复发

預測

该病理的并发症是淀粉样变性（AA型），主要损害肾脏。以下因素会增加患淀粉样变性的概率：亲属中存在继发性淀粉样变性、男性、M694V突变、SAA1-6纯合。