急性细菌性脑膜炎

急性细菌性脑膜炎是一种暴发性、常常致命的脑膜化脓性感染。

该病的主要症状是头痛、发热和颈部僵硬。如不紧急治疗，可能会出现昏迷和木僵。诊断基于脑脊液分析。发病初期，通常采用第三代和第四代头孢菌素、万古霉素和氨苄西林进行经验性抗生素治疗；有时也使用糖皮质激素。死亡率仍然很高。

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什么原因导致急性细菌性脑膜炎？

许多细菌都可导致脑膜炎，但出生后两个月内的主要病原体是B组链球菌，其次是脑膜炎奈瑟菌（脑膜炎球菌）和肺炎链球菌（肺炎球菌）。约5%的人的鼻咽部存在脑膜炎球菌；它们通过空气飞沫和接触传播。由于不明原因，只有一小部分携带者会患上脑膜炎。

脑膜炎球菌性脑膜炎最常感染一岁以内的儿童。这种疾病也容易在封闭的社区（例如军营、学生宿舍、寄宿学校）中发展成流行病。

在成人中，最常见的脑膜炎病原体是肺炎球菌。患有慢性中耳炎、鼻窦炎、乳突炎、复发性脑膜炎、肺炎球菌性肺炎、镰状细胞性贫血、无脾症（脾发育不全）、脑脊液漏以及酗酒者的风险较高。由于疫苗接种的推广，肺炎球菌性脑膜炎的发病率正在下降。

革兰氏阴性菌（主要由大肠杆菌、克雷伯菌和肠杆菌属细菌引起）的脑膜炎最易发生于免疫缺陷人群、中枢神经系统手术后、脑外伤后、菌血症（例如，泌尿生殖道操作后）或院内感染患者。在免疫缺陷人群和某些群体中，假单胞菌属的代表菌可能是脑膜炎的病原体。由于疫苗接种的广泛开展，乙型流感嗜血杆菌作为细菌性脑膜炎的病原体目前已很少见，但有时在免疫缺陷人群、脑外伤后和未接种疫苗的人群中分离到该菌。

葡萄球菌性脑膜炎可能由头部穿透伤、神经外科手术（常为合并感染）或菌血症（心内膜炎患者）引起。李斯特菌性脑膜炎可发生于任何年龄，尤其常见于因慢性肾脏感染、肝功能障碍或器官移植后接受糖皮质激素或细胞抑制剂治疗而导致免疫抑制的个体。

细菌通常通过血源性途径从鼻咽部或其他感染灶（例如肺炎）的定植部位到达脑膜。细菌对脑脊液的亲和力尚不完全清楚，但细菌的包囊能力和固定纤毛的存在在定植过程中起着一定的作用。脉络丛中纤毛受体和其他细菌表面结构的存在有助于细菌渗透到含有脑脊液的空间。

细菌可以通过接触进入脑脊液，从附近的感染源传播（例如，鼻窦炎、乳突炎），或者在脑脊液与外部环境接触的情况下（例如，穿透性颅骨损伤、神经外科手术、脊髓脊膜膨出、瘘管的存在）。

急性细菌性脑膜炎的病理生理学

在细菌细胞表面成分、补体和促炎细胞因子（肿瘤坏死因子，IL-1）的影响下，中性粒细胞涌入含有脑脊液的空间。中性粒细胞产生膜毒性代谢产物，损伤血管内皮，导致血管炎和血栓性静脉炎，进而引发局部缺血或梗死和脑水肿。血管炎导致血脑屏障的完整性被破坏，从而导致脑水肿进一步加重。脑脊液中的脓性渗出物阻碍脑脊液循环和重吸收，导致脑积水。脑水肿、脑积水加重，使颅内压进一步升高，并出现全身并发症，包括抗利尿激素合成不足综合征（SIADH）引起的低钠血症、弥漫性血管内凝血（DIC）、感染性休克，常导致双侧肾上腺出血性梗死（Waterhouse-Friderichsen综合征）。

急性细菌性脑膜炎的症状

脑膜炎的典型症状是发烧、头痛、颈部僵硬和呕吐，呼吸道症状往往先出现。成人患者可能在 24 小时内病情变得十分严重，儿童患者病情发展则更为迅速。约一半患者会出现克尼格氏征和布鲁津斯基氏征，30% 患者会出现癫痫发作，10-20% 患者会出现脑神经损伤症状（例如，第三对（动眼神经）、第七对（面神经）或第八对脑神经）以及其他类型的局灶性神经系统症状。2 岁以上儿童和成人的意识障碍按以下顺序发展：兴奋 - 意识模糊 - 嗜睡 - 昏迷 - 昏迷。可能出现角弓反张。

脱水很常见，伴有血管塌陷，甚至可能发展为休克。感染，尤其是脑膜炎球菌感染，其特点是全身播散，累及关节、肺、鼻窦和其他器官。出现瘀点（出血性）或紫色皮疹提示全身性败血症和脑膜炎球菌性脑膜炎。仔细检查头部、耳朵、脊柱和皮肤，或许能发现感染的来源或入口。脊柱凹陷、瘘管、痣或毛发簇可能提示存在脊髓脊膜膨出。

2岁以下儿童可能无脑膜体征。出生后2个月内的儿童脑膜炎临床症状缺乏特异性，尤其是在发病早期。常出现发热、低体温、营养不良、嗜睡、呕吐和烦躁不安。之后，可能出现癫痫发作、尖叫、囟门膨出和紧张。数日后，幼儿可能出现硬膜下积液，表现为癫痫发作、持续发热和脑积水。

老年人的症状也可能不具特异性（例如伴或不伴发热的嗜睡），脑膜刺激征可能缺失或不明显。在这种情况下，颈部活动受限（所有方向）可能是关节炎引起的，不应误认为是脑膜刺激征的表现。

部分治疗的脑膜炎。如果在疾病早期（甚至在脑膜炎典型症状出现之前）发现患者患有中耳炎或鼻窦炎，通常会开具抗生素治疗。一些药物可以部分（但暂时）抑制感染过程，从而减缓病情进展，减轻脑膜症状。这种情况会大大增加脑膜炎的诊断难度。

急性细菌性脑膜炎的诊断

2岁以下儿童出现发热、嗜睡或烦躁、高亢哭闹、顶叶囟门膨出、脑膜刺激征或低体温等症状时，应怀疑急性细菌性脑膜炎。同样，对于年龄较大的儿童和成人，如果出现脑膜刺激征、不明原因的意识改变，尤其是在发热和存在危险因素的情况下，也应考虑细菌性脑膜炎。

由于急性细菌性脑膜炎，尤其是脑膜炎球菌性脑膜炎，可在数小时内致命，因此需要立即诊断和治疗。建议立即进行腰椎穿刺，并在未等实验室检查结果的情况下开始抗生素和糖皮质激素治疗。

脑脊液压力可能升高。革兰氏染色涂片显示80%的患者脑脊液中存在微生物。脑脊液中性粒细胞计数通常大于2000/μL。由于葡萄糖转运至中枢神经系统（CNS）以及中性粒细胞和细菌吸收葡萄糖的能力受损，葡萄糖水平降至40毫克/分升以下。蛋白质水平通常大于100毫克/分升。90%的病例培养结果呈阳性；部分治疗的患者可能出现假阴性。乳胶凝集试验用于检测脑膜炎球菌、B型流感嗜血杆菌、肺炎球菌、B组链球菌和大肠杆菌K1的抗原。鲎变形细胞裂解物用于检测血液中革兰氏阴性菌的内毒素（鲎试剂检测）。鲎试剂检测和乳胶凝集反应有助于在部分治疗的脑膜炎病例、免疫缺陷背景下的脑膜炎病例以及无法从脑脊液中分离出病原体的情况下识别病原体。PCR 检测有助于在类似情况下识别病原体。

CT扫描结果正常或显示脑室缩小、脑沟消失以及脑半球凸面密度增高。钆增强MRI检查是诊断蛛网膜下腔炎症的最佳方法。应仔细检查所获取的图像，以发现脑脓肿、鼻旁窦和乳突感染、颅骨骨折以及先天性畸形的征象。之后，数天或数周后，可能会发现静脉梗塞或交通性脑积水。

许多感染性疾病和非感染性疾病可能与细菌性脑膜炎相似，临床表现结合CT扫描和脑脊液分析结果有助于鉴别。病毒性脑膜炎虽然有发烧、头痛和颈部僵硬的症状，但症状要轻得多，并且脑脊液还会出现其他变化。蛛网膜下腔出血的特征还包括病情突然剧烈发作、剧烈头痛和颈部僵硬，但通常无发烧症状，CT扫描显示出血，脑脊液中含有大量红细胞或呈黄染。脑脓肿伴有发烧、头痛和意识障碍，但颈部僵硬并非特征性症状，除非脓肿内容物突破脑脊液腔，并迅速发展为继发性脑膜炎。严重的全身性感染性疾病（如脓毒症、感染性心内膜炎）可伴有意识障碍、体温升高、组织灌注减少，但无枕肌僵硬，脑脊液正常或有轻微白细胞增多。小脑扁桃体楔形征可引起继发性意识障碍（由于阻塞性脑积水）和颈部肌肉僵硬，但无发热，通过CT或MRI检查可轻易诊断真正病因。脑血管炎（如狼疮）和静脉血栓形成可出现中度发热、头痛、精神状态改变和脑膜炎症，但这些疾病的脑脊液改变与病毒性脑炎相似。

真菌性脑膜炎或阿米巴（耐格里阿米巴原虫）脑膜脑炎的急性起病、暴发性病程、临床表现和脑脊液检查结果与细菌性脑膜炎几乎没有区别。革兰氏染色和标准培养无法检测到细菌。通过脑脊液显微镜检查和在选择性培养基上播种可以检测到真菌。用厚滴法检查非离心脑脊液时可以看到阿米巴的特征性运动；此外，还可以在选择性培养基上播种。结核性脑膜炎的特点是亚急性或慢性病程，少数例外；就变化性质而言，结核性脑脊液介于急性细菌性脑膜炎和无菌性脑膜炎之间；使用特殊染色方法（用于抗酸细菌或免疫荧光）来确诊。

血液检查包括血液培养（50%的病例血液培养结果为阳性）、常规临床血液检查（包括白细胞计数）、生化血液检查（电解质、血糖、残氮和尿素）以及凝血图。监测血浆钠含量可发现抗利尿激素分泌综合征（SIADH），监测凝血图参数可避免漏诊弥漫性血管内凝血（DIC）。尿液、鼻咽分泌物、呼吸道分泌物以及皮肤病变部位分泌物均需进行培养。

当患者高热休克后经充分治疗仍未痊愈，或突然出现出血性皮疹并出现弥漫性血管内凝血（DIC）综合征的体征时，应怀疑Waterhouse-Friderichsen综合征。应测量皮质醇水平，并对肾上腺进行CT、MRI或超声检查。

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急性细菌性脑膜炎的预后和治疗

早期识别并采取抗菌和对症治疗，已将急性细菌性脑膜炎的死亡率降至10%以下。然而，由于诊断较晚，新生儿、老年人和免疫功能低下人群的死亡率仍然很高。持续性白细胞减少症或出现Waterhouse-Friderichsen综合征的患者预后不佳。幸存者可能出现耳聋、其他脑神经损伤症状、脑梗死、反复癫痫发作和精神障碍。

如果怀疑为急性细菌性脑膜炎，应在采集血液和脑脊液样本进行培养后立即开始抗生素和糖皮质激素治疗。对于病情不太严重且诊断不明的情况，可推迟抗生素治疗，直至获得脑脊液检测结果。在腰椎穿刺前开始抗生素治疗会略微增加出现假阴性细菌学结果的可能性，尤其是在肺炎球菌感染的情况下，但这不会影响其他检测结果。

地塞米松的剂量为：儿童 0.15 mg/kg，成人每 6 小时静脉注射 10 mg，应在首次服用抗生素前 15 分钟开始使用，并持续 4 天。地塞米松可通过抑制抗生素裂解细菌时释放的促炎细胞因子来预防听力损失和其他神经系统并发症。免疫功能低下的患者不应使用地塞米松，以免在无菌性脑膜炎中损害免疫防御。如果未从脑脊液中分离出病原体，建议辅以抗结核药物治疗。如果培养物未生长或在 24-48 小时内未发现病原体，则应停止使用糖皮质激素；如果在抗生素覆盖不足的情况下使用糖皮质激素超过 24 小时可能会加剧感染过程。此外，糖皮质激素会阻止万古霉素穿透血脑屏障，因此必须增加万古霉素的剂量。

如果对脑脊液检查结果的准确性有任何疑问，可在8-24小时后（如果患者病情恶化，可更早）再次进行腰椎穿刺。如果临床表现和最终脑脊液检查结果证实了无菌性脑膜炎的诊断，则应停用抗生素。如果患者在接受抗生素治疗后病情仍然严重（可能导致培养结果呈假阴性），则无需停用抗生素。

抗生素的选择取决于病原体的类型和患者的年龄。第三代头孢菌素（例如头孢曲松、头孢噻肟）通常对从所有年龄段患者体内分离出的大多数病原体均有效。儿童可以使用第四代头孢菌素头孢吡肟代替第三代头孢菌素；此外，头孢吡肟也适用于治疗铜绿假单胞菌引起的脑膜炎。目前，由于肺炎球菌对头孢菌素的耐药性不断蔓延，人们正在尝试用万古霉素联合利福平（或不联合利福平）来替代头孢菌素。氨苄西林仍然对李斯特菌有效。尽管氨基糖苷类药物难以穿透血脑屏障，但它们仍然用于新生儿革兰氏阴性脑膜炎的经验性治疗。根据细菌学检查结果明确病因后，调整抗生素治疗方案。

抗生素治疗开始后，需每24-48小时持续监测脑脊液的无菌性和细胞增多情况。体温恢复正常且脑脊液各项参数基本恢复正常后，应继续使用抗生素至少一周（完全恢复正常可能需要数周时间）。临床症状改善后，抗生素剂量无需减少，因为随着膜内炎症过程的消退，膜对药物的通透性也会降低。

细菌性脑膜炎静脉注射抗生素的剂量

	剂量
抗生素	孩子们	成年人
头孢曲松	50 mg/kg 每12小时一次	每12小时2克
头孢噻肟	50毫克/千克	每4-6小时2克
头孢他啶	50 mg/kg 每8小时一次	每8小时2克
头孢吡肟	每12小时2克	2g/z8-12小时
氨苄西林	75毫克/千克	每4小时2-3克
青霉素G	4小时内售出400万台	4小时内售出400万台
萘夫西林和苯唑西林	50毫克/千克	每4小时2克
万古霉素	15毫克/千克	每6小时500-750毫克
庆大霉素和妥布霉素	2.5毫克/千克	2 mg/kg 每8小时一次
阿米卡星	10毫克/千克	7.5 mg/kg 每12小时一次
利福平	6.7毫克/千克	每24小时600毫克
氯霉素	25毫克/千克	每6小时1克

应监测肾功能。

对症治疗旨在恢复体温、消除水肿、纠正电解质紊乱、抽搐和休克。如果怀疑为Waterhouse-Friderichsen综合征，则应给予大剂量氢化可的松（每4小时静脉注射100至200毫克，或在初始推注后持续输注）；缺乏关于该激素血药浓度的数据并非延迟治疗的理由。

对于严重脑水肿病例，应控制液体输注量，并给予控制性过度换气（PaCO2，25-30 mm Hg）、甘露醇（0.25-1.0 g/kg，静脉注射）和地塞米松（每4小时静脉注射4 mg），以预防中央脑疝_和脑幕切迹疝；同时监测颅内压。如果脑室增大，则应开始颅内压监测，并引流脑室以排出过量的脑脊液，但预后通常不佳。

对于幼儿，如果出现硬膜下积液，则需要每日多次经颅缝线进行硬膜下穿刺抽取积液。为避免脑实质移位，每侧每日抽取的脑脊液量不应超过20毫升。如果穿刺后积液仍持续3-4周，则可能需要手术干预，并可能切除硬膜下膜。

对于重症脑膜炎球菌性脑膜炎，建议使用Drotrecogin alfa（活化蛋白C）以有效抑制炎症反应。当脑膜炎背景下出现脓毒症时，无论患者是否接受Drotrecogin alfa治疗，颅内出血的风险都会急剧增加。

预防急性细菌性脑膜炎

建议所有儿童接种七价肺炎球菌结合疫苗，该疫苗可覆盖80%以上的脑膜炎致病菌。标准高效抗嗜血杆菌疫苗在两个月龄时接种。四价脑膜炎球菌疫苗适用于两岁以上患有免疫缺陷或功能性无脾的儿童；此外，前往流行地区的旅行者以及日常工作中直接接触脑膜炎球菌样本的实验室医务人员也应接种疫苗。建议为居住在宿舍的学生和应征入伍的武装部队士兵接种脑膜炎球菌疫苗。

为限制空气传播，脑膜炎患者应被安置在一个特殊的呼吸道隔离箱内至少24小时。患者需佩戴手套、口罩和医用防护服。患者的家属、医务人员以及其他与患者密切接触的人员应进行暴露后预防。对于脑膜炎球菌性脑膜炎，预防措施包括接种脑膜炎球菌疫苗（以防止传播）并口服利福平48小时（成人每次600毫克，每日2次；儿童每次10毫克/千克，每日2次；新生儿每次5毫克/千克，每日2次）。此外，也可单次肌肉注射头孢曲松（成人每次250毫克，儿童每次125毫克）或单次口服环丙沙星500毫克（仅限成人）。预防嗜血杆菌感染，可口服利福平，剂量为20毫克/千克，每日1次（但不超过600毫克/日），连服4天。目前尚无关于幼儿园和托儿所幼儿（2岁以下）暴露后预防的实施共识。接触肺炎球菌感染后，通常不进行化学预防。