兰伯特-伊顿肌萎缩综合征：病因、症状、诊断和治疗

Lambert-Eaton 肌无力综合征的特征是肌肉无力和劳累后易疲劳，最明显表现在近端下肢和躯干，有时伴有肌痛。Lambert-Eaton 肌无力综合征中上肢和眼外肌的受累较重症肌无力少见。

患有兰伯特-伊顿肌无力综合征的患者可能特别难以从坐位或卧位起身。然而，短暂的最大自主肌张力可以暂时改善肌肉功能。虽然严重的呼吸肌无力在兰伯特-伊顿肌无力综合征中很少见，但认识到这种并发症（有时是该综合征的主要表现）可以挽救生命。大多数兰伯特-伊顿肌无力综合征患者会出现自主神经功能障碍，表现为唾液分泌减少、出汗、瞳孔对光反应消失、直立性低血压和阳痿。大多数患者会出现深腱反射减弱或消失，但在短暂的最大肌张力后，即在触发反射时敲击肌腱，患者可能很快恢复正常。

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兰伯特-伊顿肌无力综合征的病因是什么？

Lambert-Eaton 肌无力综合征在男性中的发病率高于女性。约三分之二的患者，尤其是 40 岁以上的男性，在恶性肿瘤的背景下发病。其中约 80% 的患者被发现患有小细胞肺癌，其症状在 Lambert-Eaton 肌无力综合征确诊时可能已很明显，但有时几年后才变得明显。少数情况下，Lambert-Eaton 肌无力综合征的发病与恶性肿瘤无关。

Lambert-Eaton肌无力综合征的发病机制

实验数据表明，Lambert-Eaton 肌无力综合征的神经肌肉传递中断和肌无力与运动纤维末梢乙酰胆碱释放减少有关。推测该病理过程是由自身免疫机制引发的，主要是针对电位依赖性钙通道或相关蛋白的抗体，这些抗体会改变膜的形态、钙通道的数量或通过这些通道的钙电流。

免疫机制在 Lambert-Eaton 肌无力综合征发病机制中的作用最初是由临床观察提出的。Lambert-Eaton 肌无力综合征经常与自身免疫性疾病（在无恶性肿瘤的患者中）同时出现，或者免疫机制在副肿瘤综合征（在患有恶性肿瘤的患者中）的发病机制中发挥着重要作用，这些都表明了免疫机制的重要性。免疫机制重要性的第一个直接证据是通过使用 IgG 被动转移 Lambert-Eaton 肌无力综合征特有的生理缺陷获得的。将 Lambert-Eaton 肌无力综合征患者的 IgG 注射到小鼠体内后，观察到神经末梢乙酰胆碱释放减少，这与 Lambert-Eaton 肌无力综合征患者肋间肌活检研究的发现相似。当通过电刺激和钾诱导的去极化诱导乙酰胆碱释放时，也观察到了被动转移的病理生理效应。由于没有观察到突触后变化，因此这种影响被归因于突触前运动终端功能紊乱。

在 LEMS 被动转移 IgG 后，细胞外钙浓度的变化可使运动纤维末端的乙酰胆碱释放增加到正常水平。这表明 IgG 会干扰钙离子通过突触前膜中特定的电压门控钙通道的流动。由于这些通道是活性区颗粒的一部分，因此冷冻断裂电子显微镜显示 LEMS 患者和被动转移 IgG 的小鼠的神经纤维末端活性区颗粒的形态发生变化也就不足为奇了。这可能表明电压门控钙通道是 LEMS 免疫攻击的目标。进一步的研究证实，LEMS IgG 通过抗原调节下调活性区颗粒的数量。Lambert-Eaton 肌无力综合征特异性 IgG 也可能通过影响一种或多种电压门控钙通道亚型的功能来干扰交感神经或副交感神经介质的释放。

体外实验显示，针对兰伯特-伊顿肌无力综合征的特异性抗体会损害小细胞肺癌细胞的钙通道功能，从而证实了钙通道抗体的存在与小细胞肺癌诱发的兰伯特-伊顿肌无力综合征之间存在联系。影响哺乳动物突触前终末乙酰胆碱释放的电压依赖性钙通道主要为P型和Q型。因此，尽管兰伯特-伊顿肌无力综合征IgG能够与小细胞肺癌细胞中的多种钙通道发生反应，但兰伯特-伊顿肌无力综合征患者突触前运动终末钙释放受损最有可能是由于它们与P型通道相互作用所致。

采用人小脑提取物和同位素 1125 标记的 P 型和 Q 型通道配体 (omega-芋螺毒素 MVIIC) 的免疫沉淀法，在 72 例 Lambert-Eaton 肌无力综合征患者的血清样本中，66 例检测到了电压门控钙通道抗体，而在 72 例中仅 24 例 (33%) 检测到了 N 型通道抗体。因此，在绝大多数 Lambert-Eaton 肌无力综合征患者中都检测到了 P 型和 Q 型电压门控钙通道抗体，并且显然这些抗体会介导神经肌肉传递障碍。然而，通过标记提取物免疫沉淀获得的结果也可以这样解释：Lambert-Eaton 肌无力综合征中自身免疫反应的目标是紧密连接的蛋白质，而不是钙通道本身。要推翻这一假设，必须证明抗体能够与钙通道的特定蛋白质成分发生反应，而这已得到证实。在30例兰伯特-伊顿肌无力综合征患者中，13例检测到了针对P型和Q型钙通道α2亚基的一种或两种合成肽的抗体。在一项对30份血清样本的研究中，9例与一种表位发生反应，6例与另一种表位发生反应，2例与两种表位均发生反应。因此，越来越多的证据表明，电压依赖性P型和Q型钙通道是免疫攻击的主要目标。然而，仍需进一步研究以确定与LEMS病理生理变化相关的抗体和表位。

与其他自身免疫性疾病一样，兰伯特-伊顿肌无力综合征中的抗体可能针对多种蛋白质。因此，在兰伯特-伊顿肌无力综合征患者中也发现了针对突触结合蛋白的抗体，用该抗体进行免疫接种可在大鼠中诱发兰伯特-伊顿肌无力综合征模型。然而，仅在一小部分兰伯特-伊顿肌无力综合征患者中发现了针对突触结合蛋白的抗体。需要进一步研究来确定突触结合蛋白抗体是否至少在这一小部分患者中在兰伯特-伊顿肌无力综合征的发病机制中发挥任何作用，或者这是否是与针对与电压依赖性钙通道密切相关的蛋白质的抗体产生的“抗原重叠”的表现，而这些抗体没有致病意义。

兰伯特-伊顿肌无力综合征的症状

特发性兰伯特-伊顿肌无力综合征可在任何年龄发病，女性发病率更高，且可能合并其他自身免疫性疾病，包括甲状腺病变、青少年糖尿病和肌无力。兰伯特-伊顿肌无力综合征通常通过肌无力的分布特征与肌无力综合征容易区分。同时，兰伯特-伊顿肌无力综合征的症状可能与运动性多发性神经病甚至运动神经元病相似。通常需要额外的检查方法来确诊并排除其他神经肌肉疾病。

Lambert-Eaton肌无力综合征的诊断

肌电图 (EMG) 在诊断 Lambert-Eaton 肌无力综合征方面尤其有用。肌电图 (EMG) 显示，最大负荷后肌肉力量的短期增加与最大自主运动时 M 反应的增加相对应。单次超最大刺激的神经刺激过程中，M 反应的幅度通常会降低，这对应于乙酰胆碱释放减少，不足以在许多神经肌肉突触中产生动作电位。然而，在最大自主肌肉张力之后，M 反应的幅度会在 10-20 秒内增加，这反映了乙酰胆碱释放的增加。当以超过 10 Hz 的频率刺激 5-10 秒时，M 反应的幅度会出现暂时增加。 2-3 Hz 频率的刺激会导致 M 反应幅度下降，而负荷后，M 反应幅度会恢复并增加 10-300%。针状肌电图 (EMG) 记录低幅值短期运动单位电位和不同程度增加的多相电位。在单纤维肌电图中，即使在临床上完整的肌肉中，平均电位间期也可能增加，这反映出神经肌肉传递受损。最大负荷和刺激后的肌电图变化有助于区分 Lambert-Eaton 肌无力综合征与运动性多发性神经病、运动神经元病和重症肌无力。

Lambert-Eaton 肌无力综合征的肌肉活检通常正常，但偶尔会发现非特异性改变，例如 2 型纤维萎缩。尽管现有数据表明神经肌肉传递障碍（尤其是在突触前水平）起着重要作用，但常规电子显微镜通常无法发现这些改变。只有先进的冷冻断裂电子显微镜技术才能发现特异性改变，但该技术在临床实验室中并不常规使用。

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兰伯特-伊顿肌无力综合征的治疗

对于发生于恶性肿瘤背景下的兰伯特-伊顿肌无力综合征，治疗应以抗肿瘤为主。成功的肿瘤治疗可使症状和心肌梗死（MI）消退。对于不伴有恶性肿瘤的兰伯特-伊顿肌无力综合征，治疗应以增强免疫力和增加钙摄入量为主。后者可以通过在突触前末梢水平阻断细胞释放钾来实现。3,4-二氨基吡啶可用于达到这一生理效果。该化合物已被证明能够减轻兰伯特-伊顿肌无力综合征的运动和植物神经症状。3,4-二氨基吡啶的有效剂量为15至45毫克/天。服用剂量超过60毫克/天会增加癫痫发作的风险。低剂量服用时，可能出现感觉异常、支气管分泌物增多、腹泻和心悸等副作用。该药物目前尚未在临床上广泛使用。

胍类药物也可改善Lambert-Eaton肌无力综合征的症状，但该药物毒性较大。同时，有报道称，低剂量胍类药物（低于1000毫克/天）与吡斯的明合用安全，且可长期缓解Lambert-Eaton肌无力综合征的症状。

从长远来看，Lambert-Eaton 肌无力综合征的治疗应旨在消除钙离子内流受限的根本原因，即免疫过程和针对突触前末梢电压依赖性钙通道的抗体产生。皮质类固醇、血浆置换和静脉注射免疫球蛋白已被证明对治疗 Lambert-Eaton 肌无力综合征有效。然而，使用这些药物的经验有限，也没有相关的科学数据来指导针对特定患者的合理治疗选择。在一项对 9 名患者进行的随机、双盲、安慰剂对照、交叉 8 周试验中，静脉注射免疫球蛋白（2 g/kg，持续 2 天）在 2-4 周内导致症状改善，但到 8 周结束时，治疗效果逐渐减弱。有趣的是，短期改善是在钙通道抗体滴度下降的背景下发生的。然而，由于观察到的下降持续时间如此之短，很可能是由于免疫球蛋白直接或间接中和了钙通道抗体，这可能是临床改善的原因。然而，抗独特型抗体的延迟作用或其他机制也不能排除。一份报告显示，每月静脉注射免疫球蛋白（2 g/kg，持续5天）可使一位患有兰伯特-伊顿肌无力综合征的患者病情持续改善，该患者在没有明显肿瘤病史的情况下发病。如前所述，静脉注射免疫球蛋白的副作用相对较少。免疫球蛋白和血浆置换的使用主要受限于其成本高昂且疗效持续时间相对较短，需要定期重复治疗。然而，在静脉注射免疫球蛋白的基础上添加口服皮质类固醇可能会增强其作用，并无需频繁重复给药即可维持临床效果。