骨关节炎和骨质疏松症

骨质疏松症与风湿性关节病的关系研究不仅对风湿病学家，而且对其他医学领域的专家都具有重要意义。炎症和糖皮质激素治疗是导致风湿性关节病继发性骨质疏松症发生的最常见因素，此外，还有许多其他因素也会影响此类患者骨质减少综合征的形成，例如制动、伴随病理，尤其是内分泌因素等。

导致骨关节炎和骨质疏松症的共同因素有很多，包括女性、高龄、遗传倾向（I 型胶原基因的家族聚集性等）、雌激素和维生素 D 缺乏等。每 5 名 75 岁女性中就有 1 名被诊断出患有骨质疏松症，每 10 名 50 岁以上的人中就有 1 名患有骨关节炎，每 2 名 75 岁以上的人中就有 1 名患有骨关节炎。这两种疾病都对公共健康状况的恶化起着重要作用，导致早期残疾和预期寿命缩短。

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病，其特征是骨量减少和骨组织微观结构改变，导致骨脆性增加和骨折风险增加（1990 年哥本哈根骨质疏松症会议）。

据世界卫生组织专家介绍，骨质疏松症是当今世界继心血管疾病和糖尿病之后的第三大主要医疗和社会问题，一些研究人员认为，它是人体骨骼最常见、最严重的代谢性疾病。首先，这是由于其并发症的频繁发生和严重性，其中最重要的是病理性骨折，包括椎体压缩性骨折、前臂远端骨骨折、股骨颈骨折等。这些并发症导致残疾，并常常导致患者因伴随的心血管和呼吸系统疾病而过早死亡。例如，50 岁女性股骨颈骨折的风险为 15.6%，高于乳腺癌的风险（9%）。同时，死亡风险也大致相同（2.8%）。据世界卫生组织称，65 岁以下女性中近 25% 已经患有椎骨压缩性骨折，20% 患有前臂骨骨折。此外，骨质疏松症患者发生脊柱和桡骨非创伤性（自发性）骨折的风险较高（分别为32%和15.6%）。近几十年来，由于发达国家人口老龄化显著，以及更年期妇女人数相应增加，骨质疏松症问题已具有特殊的医学和社会意义。

由于人口老龄化严重，乌克兰的骨质疏松问题也十分严重——55 岁以上人口为 1320 万人（25.6%），而且很大一部分人生活在放射性污染地区，饮食不均衡。乌克兰医学科学院老年病研究所的研究结果表明，30 至 80 岁之间，女性密质骨组织 (CBT) 的矿物质密度下降 27%，男性下降 22%，海绵状 CBT 下降 33% 和 25%。这导致骨折风险显著增加，骨折次数也实际增加。结合乌克兰流行病学和人口统计学研究的数据，可以预测 440 万女性和 23.5 万男性存在骨折风险；总计 470 万人，占总人口的 10.7%。

在国外，骨质疏松症的防治工作自20世纪60年代以来一直处于积极发展阶段，并且是最昂贵的医疗项目之一：治疗骨质疏松症及其并发症是一个漫长的过程，并非总是有效，而且需要大量的物质成本。如果说1994年美国用于此类项目的资金为100亿美元，那么专家预测，到2020年，其成本可能会增至620亿美元。因此，预防和治疗骨质疏松症及其并发症的必要性毋庸置疑，而预防的成功取决于骨质疏松症的诊断时机。

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骨组织重塑系统紊乱是导致骨质疏松症的原因之一

从现代骨科学的角度来看，骨骼是肌肉骨骼系统的一个器官，其形状和结构由其宏观和微观结构所适应的功能决定。骨骼由皮质（致密）和海绵状物质组成（在骨骼中，皮质和海绵状物质分别占骨骼质量的80%和20%），其含量取决于骨骼的形状。骨组织是矿物盐的移动储备库，在骨组织的代谢中，致密物质约占20%，海绵状物质约占80%。

参与骨基质和组织液之间矿物质和有机成分不断交换的骨组织细胞元素，以及细胞周围骨物质的吸收作为这种交换的基本组成部分，是成骨细胞（形成骨骼）、破骨细胞（破坏骨骼）和骨细胞。

在人的一生中，骨骼会不断更新，包括骨骼各个部分的吸收和几乎同时形成的新骨组织（重塑）。每年，骨骼质量的2%到10%会被重建，这种内部重塑是局部的，不会改变骨骼的几何形状或大小。这对于成年生物体来说是典型的，而生长中的骨骼则以形态发生为特征——长度和宽度的增长。

骨骼重塑发生在分散分布的骨骼区域，这些区域被称为重塑单元，其数量在任何时候都高达100万个。100微米的骨吸收大约需要30天，而新骨的替换则在90天内发生，即完整的重塑周期为120天。在组织层面，骨骼的代谢过程取决于活跃重塑单元的总数（通常约为100万个）以及重塑平衡——每个单元中骨吸收量和新生骨量的比例。骨组织重塑过程在松质骨中比在皮质骨中更为活跃。

在实际健康的年轻人中，以重塑单位计算的骨骼重塑速率保持恒定：破骨细胞吸收的骨组织量实际上与成骨细胞形成的骨组织量相当。如果重塑过程发生紊乱，导致骨吸收过程优先于骨形成过程，则会导致骨组织质量下降和结构破坏。退化性骨质疏松症的特征是骨形成减少，而在许多导致继发性骨质减少的疾病中，则观察到骨吸收增加。

因此，骨质疏松症被认为是骨组织重塑过程紊乱的结果，通常首先发生在代谢更活跃的小梁组织中，这些小梁的数量和厚度减少，而由于小梁穿孔，小梁之间的空腔增加。这些变化是由于吸收空腔的深度与新形成的小梁厚度之间的平衡被打破所致。

骨组织重塑过程受多种全身和局部因素调控，这些因素共同构成一个相互作用的系统，并在不同层面反复重复。全身因素影响局部因素的释放和激活，进而对骨组织产生自皮质或副皮质效应。

影响骨组织重塑的因素

系统性因素	当地因素
1.激素： 甲状旁腺激素（PTH） 降钙素 甲状腺激素 雌激素 雄激素 糖皮质激素（GCS） 生长激素（生长激素？） 2.其他因素： 维生素D ???	白细胞介素 肿瘤坏死因子（-α，-β） 总生育率 (-alpha, -beta) 仪表飞行规则 血小板衍生的生长因子 频响函数 A2-微球蛋白 巨噬细胞脑脊液 粒细胞-巨噬细胞脑脊液 与甲状旁腺激素有关 肽 U型干扰素 前列腺素 骨形态发生蛋白 血管活性肠肽 降钙素基因介导肽 大骨基质蛋白 其他因素？

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骨质疏松症的饮食原因

已知许多饮食因素会导致骨质疏松症。以下是其中最重要的一些。

一些增加患骨质疏松症风险的饮食因素包括：

• 各种饮食违规行为
• 食物中钙摄入不足
• 维生素 D 摄入不足
• 高蛋白或高磷饮食
• 咖啡因
• 高钠饮食
• 酒精
• 氟摄入量低
• 坏血病
• 缺乏维生素_B6、B2 _、 K
• 缺乏微量元素（硼、锌等）。

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钙稳态紊乱或缺乏

如今，大多数科学家已认识到骨质疏松症是一种钙依赖性疾病。成年人体内含有1-1.7公斤钙，其中99%存在于骨骼中，1%存在于细胞间液中。元素钙的每日需求量至少为1100-1500毫克，这对于参与骨矿物质代谢的器官和系统（消化道、肝脏、肾脏、血清和间质液）的正常运作至关重要。

钙缺乏是由于营养不足、肠道吸收受损或排泄增加所致。重要因素是钙吸收减少、骨化三醇浓度低和靶组织对其产生抵抗。结果，骨吸收增加以平衡钙平衡。但世界不同地区钙摄入量的差异无法解释人群之间骨折风险的差异。因此，在钙摄入量高的国家，如斯堪的纳维亚半岛和荷兰，股骨骨折很常见，反之，在钙摄入量低的国家，股骨骨折较少。这一事实证实了骨质疏松症的发病机制复杂，其中包括钙依赖性机制。由于骨组织对 PTH 的敏感性增加，在某些情况下，也可能由于肾脏 α-羟化酶对 PTH 的敏感性降低，从而导致骨质流失加速。由于骨重塑加速，骨骼平衡变为负值；此外，由于1,25-(OH)2D3形成不足_，导致肠道对钙的吸收减少。

靶器官对 PTH 敏感性的变化可能是由于雌激素缺乏引起的，尤其是在绝经后时期。

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骨关节炎的年龄因素

目前，大多数研究人员都指出了骨骼主动形成期间所沉积的骨量以及达到所谓峰值骨量 - PBM（国外文献中称为峰值骨量）的重要性。根据超声密度测定和 OFA 数据对乌克兰儿童和青少年骨组织的结构和功能状态进行的分析表明，骨量主要增加发生在 10 至 14 岁男女儿童中。PBM 取决于许多因素，是老年人骨骼系统的结构和功能状态、退化性骨质疏松症（绝经后和老年性）的发展及其并发症的重要决定因素。根据 PI Meunier 等人（1997 年）的研究，57％ 的病例中低初始骨量导致骨质疏松症。该理论得到了高骨量人群（如黑人）较少发生骨质疏松症的支持。

在国外，为了确定骨组织形成和吸收的模式，对不同年龄段个体骨髓矿物质饱和度和矿物质密度指标的研究已开展了20多年。在乌克兰，乌克兰医学科学院老年病学研究所、乌克兰风湿病中心（URC）和乌克兰医学科学院脊柱与关节病理学研究所也开展了类似的研究。数据由URC和乌克兰医学科学院（哈尔科夫）脊柱与关节病理学研究所使用单光子吸收仪（SPA）获取。

目前关于骨质疏松症和骨关节病之间关系的文献数据相互矛盾。一些研究人员认为，骨质疏松症和骨关节病很少发生在同一患者身上。

原发性骨关节炎和骨质疏松症：相似之处和不同之处（据Nasonov EL，2000）

符号	骨质疏松症	骨关节炎
定义	代谢性骨病	软骨代谢（退行性）疾病
主要发病机制	骨组织重塑（破骨细胞介导的吸收与成骨细胞介导的形成的平衡）被破坏	软骨组织的合成代谢和分解代谢（软骨细胞介导的合成和降解之间的平衡）被破坏
地面	女性	女性
人口中的频率	约 30%（>50 年）	约 10-30%（>65 岁）
并发症	骨折	关节功能障碍
对预期寿命的影响	++（髋部骨折）；心肌梗塞和中风的风险增加	+（女性减少8-10岁，但男性不会，因为受影响的关节数量增加）；肺部和消化道疾病
工业控制计算机	减少	升高或正常
骨髓骨吸收（Pir、D-Pir）	增加	增加
骨折风险	增加	？

注：Pyr 为吡啶啉，D-Pyr 为脱氧吡啶啉。

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骨质疏松症发展的激素机制

大多数研究人员都认识到激素在骨组织代谢和稳态调控中的作用。已知具有合成代谢作用的激素（雌激素、雄激素）可刺激骨形成，而抗合成代谢激素（例如葡萄糖酸钙）可促进骨吸收。一些研究人员认为，甲状旁腺激素 (PTH)、降钙素和维生素 D等激素更多地参与钙稳态的调节，而非直接影响成骨细胞和破骨细胞的功能活性。

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雌激素对骨组织的影响

• 促进肠道对钙的吸收，增加对维生素D的敏感性；
• 刺激细胞和体液免疫联系；
• 具有抗吸收作用（影响破骨细胞活化过程）；
• 通过直接作用于软骨细胞受体来刺激软骨组织的软骨内骨化；
• 刺激成骨细胞释放破骨细胞抑制因子；
• 降低PTH的活性和骨组织细胞对PTH的敏感性；
• 刺激降钙素的合成和分泌；
• 调节细胞因子（尤其是IL-6）的活性和合成，刺激IGF和TGF-β的合成。

在成骨样细胞上检测到特异性高亲和力受体表明雌激素对骨骼有直接作用。成骨细胞分泌生长因子以及雌激素调节IL-6和降钙素的产生表明雌激素可能对骨组织产生旁分泌作用。

雌激素的间接作用，特别是其对止血的影响，也很重要。例如，已知高剂量的雌激素会降低抗凝血酶III的活性，而低剂量（尤其是透皮剂型）会使纤溶系统的启动加速约8倍。这在许多RZS中非常重要，因为此时止血系统容易出现高凝状态。此外，雌激素还能降低缺血性心脏病和复发性心肌梗死的风险（降低50-80%）、更年期障碍（90-95%的女性），改善肌肉张力和皮肤，降低子宫和乳腺增生以及泌尿生殖系统疾病等的可能性。

雌激素对骨组织影响的证据

• 绝经后妇女的骨质流失更为明显。
• 绝经后妇女体内的合成代谢类固醇产量会减少 80%（男性减少 50%），而皮质类固醇产量仅减少 10%。
• 在老年性骨质疏松症患者中，女性患者比男性患者多6-7倍。
• 早期绝经（包括人工诱导）的女性比同龄生理性绝经的女性骨量流失更快。
• 骨质疏松症或性腺功能低下是性腺功能低下的常见症状。
• 雌激素替代疗法已导致绝经后 CKD 损失减少，并因此降低了过去 10 年内骨折的发生率。

由于雌激素缺乏导致重塑单元的局部失衡，增加骨骼重塑速度的代谢变化将导致未来骨质流失的加速。

考虑到原发性骨质疏松症的主要发病机制之一是雌激素缺乏，预防和治疗该病最有效的方法之一是激素替代疗法（HRT）。

早在20世纪20年代初，R. Cecil 和 B. Archer（1926年）就发现，在绝经后的头两年，25%的女性会出现退行性关节炎的症状。后来的研究证实，如果在50岁之前，男性和女性患骨关节病（如骨质疏松症）的频率大致相同，那么50岁以后，女性骨关节病（所谓的更年期关节炎）的发病率会急剧上升，而男性则不会。此外，根据最新数据，HRT有助于降低髋关节病和膝关节病的发病率，长期HRT比短期HRT对关节退行性病变进展的影响更大。所有这些都表明雌激素缺乏不仅在骨质疏松症的发展中起着重要作用，而且在骨关节病的发展中也起着重要作用，HRT对这两种疾病的进展都有有益的影响。

对骨组织有积极作用的激素包括雄激素，尤其是在绝经后的女性中，此时合成代谢类固醇的产生会急剧下降（平均下降80%）（同年龄段的男性平均下降50%）。雄激素直接作用于骨细胞的受体，增加骨骼的矿物质含量，刺激成骨细胞的蛋白质生物合成，促进钙和磷的吸收。孕激素对骨组织也有类似的作用。考虑到骨组织仅存在雌二醇受体，孕激素对骨组织的作用比雌激素更强。

上述激素的一个重要特性是它们作用于骨组织中的皮质类固醇受体，并与外源性皮质类固醇竞争（见下文）。它们还能刺激成骨细胞的蛋白质合成和膜内骨化。

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糖皮质激素对骨组织的影响

GCS是目前最强效的抗炎药物，40多年来已被用于治疗多种疾病。在骨关节炎中，我们主要讨论的是局部（关节内或关节周围）应用这些激素。然而，我们不应低估GCS对身体的全身效应，这种效应即使在局部使用时也会显现，在某些情况下甚至非常明显。

骨骼是GCS的靶器官，最常受累，临床上GCS引起的钙代谢紊乱表现为骨质减少、骨质疏松症、无菌性骨坏死、甲状旁腺功能亢进、肌病、组织钙化等。

通过将骨形成和骨吸收过程分开，GCS 导致骨质快速流失，直接抑制骨形成，从而减少基质主要成分（包括胶原蛋白和蛋白多糖）的合成。钙和磷稳态紊乱是 GCS 治疗最常见的后果之一。后者引起的磷钙代谢紊乱既与药物对组织和器官的直接作用有关，也与钙调节激素功能紊乱有关。这一病理过程的主要环节是肠道对钙和磷的吸收受到抑制，这与维生素 D 的代谢或生理作用受损有关。由于负责将钙主动转运到肠壁的钙结合蛋白的合成受到抑制，导致肠道对钙的吸收减少，导致尿液中钙排泄量增加、钙负平衡和骨吸收增加。

继发性钙缺乏会导致甲状旁腺功能亢进，加剧骨骼脱矿，导致骨钙质疏松症（CT）有机基质改变，增加尿液中钙和磷的流失。此外，葡萄糖酸钙（GCS）会抑制垂体促性腺激素的分泌，从而减少性激素的分泌，并直接影响雌激素和睾酮的产生。

根据S. Benvenuti和ML Brandi（1999）的研究，GCS对骨组织细胞分化过程的影响取决于所用剂量、GCS类型、药物使用时间（暴露时间）和特异性。因此，研究表明，关节内注射GCS后，吡啶啉和脱氧吡啶啉的水平会降低。

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维生素 D 代谢

维生素 D 的代谢物与受体特异性结合，在受体位点具有高亲和力，并出现在靶组织细胞和器官（骨骼、肠道、内分泌腺等）的细胞核中。体内实验表明，1,25-(OH) _2D和 25-(OH)D 可与分离的骨细胞和骨匀浆结合。放射性标记维生素 D 的研究表明，后者位于成骨细胞、骨细胞和软骨细胞中。维生素 D 可诱导骨组织的矿化和吸收，因此目前认为其对骨骼的作用机制类似于全身性类固醇激素。此外，维生素 D 已被证实能够影响胶原蛋白和蛋白聚糖的合成，这决定了其对骨形成过程的额外作用。维生素 D 的作用机制还与肠道中钙和磷的转运增加以及肾脏中钙的重吸收有关，因此维生素 D 缺乏症会伴有严重的骨组织脱矿质。活检中，由于钙化不足，类骨质层较宽。慢性维生素D缺乏会导致骨软化症，从而使骨质疏松症的病程复杂化。骨骼的进行性矿化不足会降低其生物力学性能，并增加骨折风险。过量维生素D会导致骨吸收增加。已知维生素D中毒伴有高钙血症、高磷血症、高钙尿症和高磷尿症。

维生素D与PTH共同作用于骨吸收，动物实验和临床观察揭示了它们之间存在的相互作用：1,25-(OH) _2D3控制PTH的分泌和合成（分泌增加的刺激因素是血钙水平下降），而PTH是调节肾脏Ia-羟化酶合成的主要激素因子。维生素_D缺乏时发生继发性甲状旁腺功能亢进症可以用这种相互作用来解释。

体内维生素D的合成和代谢受下列因素影响而发生改变：

• 雌激素缺乏（由于降钙素水平降低，降钙素具有间接刺激1,25-（OH），D3的形成的能力_，以及肾脏中1-α-羟化酶活性的水平）。
• 随着年龄的增长，皮肤产生维生素 D 的能力会下降（到 70 岁时会下降 2 倍以上）。
• 肾脏的退化变化（肾硬化）导致参与维生素 D 代谢的酶系统活性降低。
• 与年龄有关的肠道中骨化三醇受体数量的减少。

随着年龄增长，骨化三醇的生成会根据反馈机制减少，从而导致甲状旁腺激素（PTH）合成增加。反过来，甲状旁腺激素过量又会增加骨吸收，导致骨质疏松。

因此，维生素 D 缺乏是几乎所有形式的骨质疏松症发展的主要因素之一。

近年来，有数据显示，维生素D不仅参与骨骼的代谢，也参与软骨组织的代谢。它刺激软骨细胞合成蛋白聚糖，并调节参与软骨破坏的金属蛋白酶的活性。例如，24,25-和1,25-维生素D水平降低与金属蛋白酶活性增加相关，而正常水平则会在体外降低这些酶的活性。因此，维生素D水平降低会增强破坏性酶的产生，并减少基质蛋白聚糖的合成，进而导致软骨组织的损失。还应强调的是，在骨关节炎早期，维生素D依赖性软骨代谢紊乱可能伴有软骨下骨组织的重塑和增厚。这会导致软骨下骨的缓冲能力下降，并加速软骨的退行性变。

最近的研究表明，对于膝关节病患者，膳食维生素 D 摄入量减少和血清 25-维生素 D 水平降低会导致膝关节 X 光检查改变进展的风险增加 3 倍，骨关节炎风险增加 3 倍，软骨损失风险增加 2 倍（以关节间隙变窄来衡量）。与维生素 D 水平正常的女性相比，血清 25-维生素 D 水平较低的老年女性髋关节病（以关节间隙变窄而不是骨关节炎来衡量）的发病率增加 3 倍。此外，最近有研究表明，骨质流失和脊柱退行性变是相互关联的致病过程，并且具有随着年龄增长而发展的共同趋势。人们认为，钙和维生素 D 缺乏会导致 PTH 合成增加，进而导致关节软骨中钙沉积过多。

美国科学院关于不同年龄组维生素D充足摄入量的标准建议，51岁至70岁及以上年龄组的维生素D每日摄入量需要增加到400 IU（男性）和600 IU（女性），这不仅对预防骨质疏松症很重要，而且对预防骨关节炎也很重要。

维生素 D 的推荐摄入量（Holick MF，1998）

年龄	1997 年建议 ME（微克/天）	最大ME剂量（微克/天）
0-6个月	200（5）	1000（25）
6-12个月	200（5）	1000（25）
1岁-18岁	200（5）	2000（50）
19岁-50岁	200（5）	2000（50）
51岁-70岁	400（10）	2000（50）
> 71岁	600（15）	2000（50）
怀孕	200（5）	2000（50）
哺乳	200（5）	2000（50）

在临床实践中，目前主要使用维生素 D 的合成衍生物 - 骨化三醇和α骨化醇，后者已出现在乌克兰市场上，后者被认为是此类药物中最有前途的药物（患者耐受性良好，高钙血症和高钙尿症病例很少见）。

骨化三醇直接与肠道维生素D受体结合，因此作用更局部，促进肠道钙吸收，且对PTH合成无明显影响。

与骨化三醇不同，阿尔法卡比多最初在肝脏中转化为活性代谢物1,25(OH) _2D，因此其对甲状旁腺激素(PTH)合成和钙吸收的影响与阿尔法卡比多相当，表明其作用更具生理性。用于预防GCS诱发的骨质疏松症，每日剂量为0.25-0.5微克；对于确诊的骨质疏松症，每日剂量为0.75-1微克。

一种有效的复方药物是奈科明钙-D3，每片含500毫克元素钙和200国际单位维生素D。服用1至2片（取决于饮食习惯、年龄和体力活动水平）即可完全满足每日所需钙和维生素D的推荐量，即使长期服用也绝对安全。

骨关节炎的免疫学方面

目前，免疫系统介质（细胞因子和生长因子）在局部调控KTK重塑过程中的重要作用已毋庸置疑。人们认为，免疫介质系统紊乱在RZS背景下的继发性骨质疏松症的发病机制中起着重要作用。

成骨细胞的形态特征与某些骨髓基质细胞系相似，能够合成细胞因子（CSF、白细胞介素）。后者表明成骨细胞既参与骨组织重塑过程，也参与骨髓细胞生成。由于破骨细胞起源于造血粒细胞-巨噬细胞集落形成单位 (CFU)，而后者是单核细胞/巨噬细胞的前体，因此造血和破骨细胞生成的早期阶段以相似的方式进行调控。细胞因子在调节各种人类疾病的局部和全身炎症反应中同时发挥主导作用，它们参与破骨细胞的发育，例如 IL-1、IL-3、IL-6、IL-11、FIO、粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子 (GM-CSF)。同样重要的是，具有破骨细胞生成特性（IL-6 和 IL-11）和成骨细胞生成特性（LIF）的细胞因子的作用由相似的分子机制介导，即调节糖蛋白 130（GP-130），该机制参与将细胞因子介导的活化信号传递到靶细胞。值得注意的是，雌激素抑制骨髓细胞中 GP-130 的表达，而 1,25(OH) _{2D3和 PTH 则增强其表达。因此，激素}水平的变化（包括在 RD 自身免疫性炎症相关的急性期反应背景下的变化）会影响破骨细胞和成骨细胞前体对参与骨组织重塑过程的细胞因子作用的敏感性。

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