儿童败血症

迄今为止，儿童败血症仍然是儿科患者住院死亡的主要原因。

近10年来，儿童脓毒症的定义一直沿用成人，但SIRS的临界阈值有所不同。同时，已知重症脓毒症患儿中合并其他疾病（包括免疫功能紊乱）的比例高于成人。

目前，脓毒症被理解为疑似或已证实感染（细菌、病毒、真菌或立克次体）的全身性炎症反应。

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严重脓毒症是1岁以下儿童的第四大死亡原因，也是1至14岁儿童的第二大死亡原因。1995年，美国报告了超过42,000例儿童细菌性或真菌性脓毒症病例，死亡率为10.3%（约4,300名患者，占所有儿童死亡率的7%）。美国儿童脓毒症的治疗费用为每年19.7亿美元。

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脓毒症的分类

全身炎症反应综合征——存在以下四个标准中的至少两个，其中一个必须是体温或白细胞计数异常。

1. 中心温度>38.5°C或<36.0°C，
2. 心动过速，定义为平均心率超过年龄标准的两个平方差（在没有外部和疼痛刺激、长期用药的情况下）持续超过 30 分钟，对于 1 岁以下的儿童 - 心动过缓，定义为平均心率低于年龄的第 10 个百分位数（在没有外部迷走神经刺激、使用 β 受体阻滞剂或先天性心脏缺陷的情况下）持续超过 30 分钟，
3. 平均呼吸频率超过年龄标准的两个平方差，或与全身麻醉或神经肌肉疾病无关的急性疾病需要机械通气，
4. 白细胞数量大于或小于年龄正常值（不是化疗引起的继发性白细胞减少症）或未成熟中性粒细胞超过10％。

感染 - 推定或已证实（细菌培养、组织学确诊感染或PCR检测阳性）由任何致病微生物引起，或出现与感染可能性高相关的临床症状。感染证据包括影像学或实验室检查的阳性结果或临床解释（例如无菌体液和空腔内发现白细胞、瘀点性或紫癜性皮疹或急性紫癜、X线片显示肺部浸润、肠穿孔）。

败血症 - 因怀疑或证实感染而出现或导致的 SIRS。

严重脓毒症是指脓毒症合并以下之一：心血管器官功能障碍或ARDS，或其他器官和系统（呼吸系统、肾脏、神经系统、血液系统、肝胆系统）两种或两种以上功能障碍。

感染性休克——脓毒症和心血管器官功能障碍。

小儿脓毒症的定义和分类基于重组人活化蛋白C在儿童严重脓毒症治疗中的ENHANCE临床试验中使用的SIRS标准。专家们考虑到，在儿童中，心动过速和呼吸急促是许多病理过程的非特异性症状。在这方面，成人和儿童之间SIRS定义的主要区别在于，诊断儿童SIRS需要体温变化或白细胞计数变化（不能仅根据呼吸困难和心动过速来诊断儿童SIRS）。此外，应根据儿童的年龄修改一些标准。特别是，心动过缓可能是新生儿和婴儿SIRS的征兆，而在年龄较大的儿童中，心率过快是临终前状态的征兆。体温过低（体温低于36°C）也可能表明存在严重感染，尤其是在婴儿中。

体温高于38.5°C会增加特异性，并影响重症监护的性质。通过颞部或腋窝入路测量脚趾温度不够准确。中心温度应通过直肠、膀胱或中心导管（位于肺动脉）测量。

成人和幼儿的脓毒症休克诊断标准差异很大。儿科实践中，休克被定义为心动过速（低体温时可能不出现），并伴有灌注减少的症状（外周脉搏较中枢脉搏减弱、充盈改变、毛细血管充盈时间延长至2秒或更长、四肢冰冷、大理石纹、四肢乏力）。需要注意的是，儿童动脉低血压是休克的晚期征兆，是循环系统失代偿的表现，也就是说，儿童休克可能早在动脉低血压出现之前就已发生。

需要注意的是，以上观点没有证据基础，因此所提供的信息基于专家意见和医学文献数据。

必须考虑患者的年龄特征，因为全身炎症反应综合征（SIRS）与器官衰竭之间的临床差异很大程度上取决于儿童成长过程中身体发生的生理变化。因此，儿童脓毒症的定义取决于生理年龄、实际年龄以及实验室数据。考虑到脓毒症病程特点，提出了6个具有临床和生理意义的年龄组，以及SIRS体征的诊断阈值。

儿童年龄组与严重脓毒症定义的关系

新生儿	出生后0-7天
新生儿	1周 - 1个月
婴儿	1个月 - 1年
学龄前儿童	2-5年
学童	6-12岁
青少年	13-18岁

这些年龄组的确定考虑了侵袭性感染的潜在风险、年龄特异性、抗生素治疗以及与年龄相关的心肺生理变化等因素。年龄分级的一个重要特点是将新生儿分为出生后7天及7天至1个月两组。

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严重脓毒症患儿器官功能障碍诊断标准

心血管功能障碍——尽管以 40 ml/kg 的剂量静脉输液 2 小时，但仍出现动脉低血压（收缩压比年龄特定正常值下降了两个平方差），或需要使用升压药来维持血压在正常范围内（多巴胺或多巴酚丁胺每分钟超过 5 mcg/kg，或任何剂量的肾上腺素或去甲肾上腺素），或出现以下五种症状中的两种：

1. 代谢性酸中毒（碱缺乏超过 5 mmol/l），
2. 乳酸血症超过4毫摩尔/升，
3. 少尿（尿量<0.5 ml/kg/小时，新生儿<1 ml/kg/小时），
4. 毛细血管充盈时间延长5秒以上，
5. 皮肤-直肠温度梯度超过3°C。

呼吸功能障碍 在没有紫绀型先天性心脏病或相关肺部病变的情况下 paO2/FiO2 <300，或 paCO2 >60 mmHg，或高于正常 paCO2 20 mmHg，或需要 FiO2 >0.5 才能维持 SaO2 >92%，或需要机械通气。

神经系统功能障碍格拉斯哥昏迷量表评分<11分或精神状态发生急性改变，格拉斯哥昏迷量表评分下降3分。

血液学功能障碍——血小板计数<80x10 ⁹ /l或过去3天内最高计数减少50%（针对慢性肿瘤血液病患者）。

肾功能障碍——血浆肌酐比年龄标准高2倍或比基线值增加2倍。

肝功能障碍：

• 总胆红素浓度>68.4 μmol/l（新生儿除外），
• ALT 活性比年龄标准高 2 倍

脓毒症的微生物诊断包括对可能的感染源和外周血的检查。当从两个部位分离出同一种致病微生物时，即可认为其病原学作用已得到证实。当从感染源和外周血中分离出不同的病原体时，必须评估每种病原体的病原学意义。需要注意的是，菌血症（指全身血流中存在微生物）并非脓毒症的特异体征。如果检测到微生物但未通过临床和实验室确诊为全身炎症反应综合征（SIRS），则不应将其视为脓毒症，而应将其视为短暂性菌血症。

分离典型致病微生物（金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌、真菌）时，一次阳性结果即可确诊。分离皮肤腐生菌时，需要两次血培养才能确诊真正的菌血症。

一些专家建议对严重脓毒症和脓毒症休克的儿科患者进行早期积极治疗，以在未来5年内降低25%的死亡率。儿科脓毒症的综合重症监护应包括控制感染源（与外科医生合作）、充足的抗菌治疗、多组分同步重症监护以及预防相关器官功能障碍。

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儿童败血症的治疗

抗菌治疗

脓毒症重症监护最重要的组成部分是抗生素治疗，因为早期充分的经验性抗菌治疗有助于降低脓毒症的死亡率和并发症的发生率。因此，应在确诊后立即开具脓毒症抗生素，并在获得细菌学检查结果之前开具。获得细菌学检查结果后，可根据分离菌群的敏感性调整抗生素治疗方案。

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儿童脓毒症治疗的抗生素剂量（单剂量）

青霉素

阿莫西林/克拉维酸	30 mg/kg 阿莫西林，每日两次	30-40 mg/kg 阿莫西林，每日3次
氨苄西林	50mg/kg，每日3次	50mg/kg，4次/天
苯唑西林	50mg/kg，每日3次	50mg/kg，4次/天
替卡西林/克拉维酸	80mg/kg，每日2次	80mg/kg，每日3次

无抗假单胞菌活性的I-III代头孢唑啉

头孢唑林	20毫克/千克，每日2-3次	30毫克/千克，每日3次
头孢噻肟	50mg/kg，每日3次	30-50毫克/千克，每日3次
头孢曲松	50mg/kg，1次/天	50-75毫克/千克，1次/天
头孢呋辛	50mg/kg，每日3次	50mg/kg，每日3次
具有抗假单胞菌活性的I-III代头孢唑啉
头孢吡肟	30毫克/千克，每日3次	30毫克/千克，每日3次
头孢哌酮	30mg/kg，每日2次	30毫克/千克，每日3次
头孢他啶	50毫克/千克，每日2-3次	50mg/kg，每日3次
头孢哌酮/舒巴坦	头孢哌酮20mg/kg，每日2次	头孢哌酮20mg/kg，每日2次

卡巴培南类

美罗培南	20mg/kg，每日3次	20mg/kg，每日3次
亚胺培南/西司他丁	| 15 毫克/千克 4 次/天 |	15mg/kg，4次/天

氨基糖苷类

阿米卡星	7.5-10毫克/千克，1次/天	10-15毫克/千克，1次/天
庆大霉素	2-4毫克/千克，每日2次	4mg/kg，每日2次
奈替米星	4-6毫克/千克，1次/天	5-7毫克/千克，1次/天

氟喹诺酮类药物

环丙沙星

不适用

5-10毫克/千克，每日2次

具有抗厌氧菌活性的药物

甲硝唑

3.5毫克/千克，每日两次

7.5毫克/千克，每日两次

具有抗葡萄球菌活性的药物

万古霉素	20mg/kg，每日2次	20-30毫克/千克，每日2次
利奈唑胺	10mg/kg，每日2次	10mg/kg，每日2次
利福平	5毫克/千克，每日两次	5毫克/千克，每日两次
夫西丁	20mg/kg，每日3次	20mg/kg，每日3次

具有抗真菌活性的药物

两性霉素B	0.25-1毫克/千克，每日1次	0.25-1毫克/千克，每日1次
伏立康唑	没有数据	第一天，每次8mg/kg，然后每天两次，每次4mcg
卡泊芬净	50 mg/m2，1次/天	50 mg/m2，1次/天
氟康唑	10-15毫克/千克，1次/天	10-15毫克/千克，1次/天

为了进行充分的微生物血液测试，必须遵守以下规则：

• 应在开具抗生素处方前采集血液进行检测。如果已开始进行抗菌治疗，则应在用药前采集血液。在高烧时采集血液不会提高检测方法的灵敏度。
• 用于检测的血液必须从外周静脉采集。
• 仅当怀疑存在导管相关性脓毒症时，才应从静脉导管采集血液进行微生物学检测。在这种情况下，应同时对从完整外周静脉和疑似导管采集的血液进行定量细菌学检测。如果从两个样本中分离出相同的微生物，且导管和静脉样本的细菌计数定量比值等于或大于5，则该导管很可能是脓毒症的来源，应将其移除。

仔细准备外周静脉穿刺部位的皮肤、装有培养基的瓶盖以及使用带有适配器的商业血液采集系统可以将样本的污染程度降低到3％或更低。

在治疗的第一阶段，经验性地选择抗菌药物决定了抗生素的使用具有足够广泛的活性，有时需要联合使用，因为潜在病原体种类繁多，敏感性各异。当原发病灶位于腹腔和口咽部时，还应怀疑厌氧微生物参与了感染过程。决定脓毒症初始经验性治疗方案的另一个参数是疾病的严重程度。伴有 MOF 的严重脓毒症具有更高的死亡率和终末期感染性休克，因此，在治疗的最早阶段应在严重脓毒症患儿中使用最大剂量的抗菌治疗方案。由于早期使用足够的抗菌疗法可降低死亡风险，因此抗生素的有效性因素应比其成本更重要。

此外，脓毒症初始抗菌治疗方案的合理选择不仅取决于感染源（病灶）的定位，还取决于感染发生的条件（社区获得性或院内获得性）。不仅需要规划覆盖所有潜在病原体，还需要规划多重耐药医院微生物菌株（所谓的问题微生物）参与感染过程的可能性。这些微生物包括许多革兰氏阳性菌（耐甲氧西林葡萄球菌、耐青霉素肺炎球菌、多重耐药肠球菌）和革兰氏阴性菌（肺炎克雷伯菌、大肠杆菌、粘质沙雷氏菌、铜绿假单胞菌、嗜麦芽窄食单胞菌、不动杆菌属）。在这方面，严重院内脓毒症的最佳经验性治疗方案是使用卡巴培南类药物（美罗培南、亚胺培南），因为它们在革兰氏阴性菌“问题”菌株中，具有最广的抗菌谱和最低的耐药性。给孩子开亚胺培南处方时，应记住，配制好的溶液必须在1小时内使用，否则将无法使用（即，不能在24小时内将一瓶药物给患者服用）。此外，美罗培南能更好地渗透脑组织，因此是治疗脑膜炎背景下脓毒症的首选药物，而亚胺培南由于血脑屏障通透性受损，可能由于其成分西司他丁的作用而引起癫痫发作。

原发病灶不明的脓毒症的抗菌治疗

发生条件	一线治疗	替代药物
社区环境中发生的败血症	阿莫西林/克拉维酸（舒巴坦）±氨基糖苷类	环丙沙星+ 甲硝唑
	氨苄西林/舒巴坦 +氨基糖苷类
	头孢曲松±甲硝唑
	头孢噻肟±甲硝唑
无MODS的医院获得性脓毒症	头孢吡肟±甲硝唑	美罗培南
	头孢哌酮/舒巴坦	亚胺培南
		头孢他啶±甲硝唑
		环丙沙星+ 甲硝唑
医院环境中出现败血症，存在 MODS	美罗培南	头孢吡肟+甲硝唑
	亚胺培南	头孢哌酮/舒巴坦
		环丙沙星± 甲硝唑

如果上述治疗方案无效，应评估是否需要额外使用万古霉素或利奈唑胺，以及全身抗真菌药物（氟康唑、卡泊芬净、伏立康唑）。

当从血液或原发感染源中检测到具有病原学意义的微生物时，就可以进行考虑敏感性的病原治疗，从而显著提高治疗的效果。

脓毒症病因治疗建议

草绿色链球菌

肺炎链球菌

粪肠球菌

洋葱伯克霍尔德菌

革兰氏阳性菌
金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌	苯唑西林	阿莫西林/克拉维酸
	头孢唑啉	头孢呋辛
哦
金黄色葡萄球菌、表皮葡萄球菌	万古霉素	利福平+复方新诺明（环丙沙星）
	利奈唑胺
OP		氟西汀+复方新诺明（环丙沙星）
氨苄西林	万古霉素
青霉素	头孢噻肟
	头孢曲松
头孢噻肟	氨苄西林
头孢曲松	青霉素
头孢吡肟	万古霉素
	美罗培南
	亚胺培南
氨苄西林+庆大霉素	万古霉素±庆大霉素
	利奈唑胺
屎肠球菌	利奈唑胺	万古霉素+庆大霉素
革兰氏阴性菌
大肠杆菌，	阿莫西林/克拉维酸	美罗培南
奇异变形杆菌	头孢噻肟	亚胺培南
	头孢曲松	头孢吡肟
		环丙沙星
肺炎克雷伯菌	美罗培南	阿米卡星
普通假单胞菌	亚胺培南	头孢吡肟
		头孢哌酮/舒巴坦
		头孢噻肟
		头孢曲松
		环丙沙星
肠杆菌属	美罗培南	阿米卡星
柠檬酸杆菌属	亚胺培南	头孢噻肟
沙雷氏菌属	头孢吡肟	头孢曲松
		环丙沙星
不动杆菌属	美罗培南	氨苄西林/舒巴坦
	亚胺培南	头孢他啶+阿米卡星
	头孢哌酮/舒巴坦	环丙沙星+阿米卡星
铜绿假单胞菌	美罗培南	头孢哌酮/舒巴坦 +阿米卡星
	头孢他啶+阿米卡星	环丙沙星±阿米卡星
	头孢吡肟+阿米卡星	亚胺培南
美罗培南	头孢他啶
环丙沙星	头孢哌酮
	复方新诺明
嗜麦芽窄食单胞菌	复方新诺明	替卡西林/克拉维酸
念珠菌属	氟康唑	伏立康唑
	卡泊芬净	两性霉素B

厌氧微生物并非在所有类型的脓毒症中都具有临床意义，但当原发病灶位于腹腔（通常是拟杆菌属）或软组织（梭菌属等）时，其临床意义更为显著。在这些情况下，建议使用具有抗厌氧菌活性的抗菌药物。受保护的β-内酰胺类和卡巴培南类药物对厌氧菌具有较高的活性，可以单药治疗。头孢菌素类、氨基糖苷类和氟喹诺酮类药物（莫西沙星除外）对厌氧菌无临床意义的活性，因此应与甲硝唑联合使用。

真菌性脓毒症被认为是该疾病最严重的形式，死亡率超过50%。在重症监护实践中，真菌性脓毒症通常指念珠菌血症和急性播散性念珠菌病。念珠菌血症是指在体温升高超过38°C或出现其他全身炎症反应综合征（SIRS）症状期间，在血培养中分离出单个念珠菌属细菌。急性播散性念珠菌病是指念珠菌血症伴有深部组织损伤的真菌学或组织学症状，或从身体两个或多个正常无菌部位分离出念珠菌属细菌。

遗憾的是，目前真菌性脓毒症的治疗选择仅限于四种药物：两性霉素B、卡泊芬净、氟康唑和伏立康唑。选择抗真菌药物时，了解念珠菌属至关重要，因为其中一些念珠菌（光滑念珠菌、克柔念珠菌和近APSilosis念珠菌）通常对唑类药物耐药，但对两性霉素B和卡泊芬净敏感，后者对大生物体的毒性要小得多。此外，还应注意，氟康唑用于预防真菌二重感染的不当频繁使用会导致筛选出同样对唑类药物耐药、但通常对卡泊芬净敏感的白色念珠菌菌株。

需要注意的是，使用抗菌治疗并不意味着需要同时使用抗真菌药物来预防真菌重感染。仅建议在侵袭性念珠菌病的一级预防中使用抗真菌药物，且该预防方法适用于罹患该并发症风险较高的患者（早产、免疫抑制、反复肠穿孔）。

选择抗菌治疗方案时，还应考虑肝肾功能。急性肾衰竭患者禁用氨基糖苷类药物和万古霉素，氟康唑剂量需调整；急性肾衰竭及新生儿高胆红素血症患者禁用头孢曲松、甲硝唑和两性霉素B。

脓毒症抗菌治疗充分性标准：

• 主要器官感染症状的阳性动态。
• 无 SIRS 迹象。
• 胃肠功能正常化。
• 血液中白细胞数量和白细胞公式的正常化。
• 血培养阴性。

仅持续存在一种细菌感染体征（发热或白细胞增多），并非继续抗生素治疗的绝对指征。单纯性低热（白天最高体温在37.9°C以内）且无寒战和血液检查变化通常不作为继续抗生素治疗的指征；持续存在中度白细胞增多（9-12x10 ⁹ /l），且无核左移和其他细菌感染体征，也同样不作为继续抗生素治疗的指征。

如果在5-7天内对足量的抗菌治疗仍未出现稳定的临床和实验室反应，则需要进行其他检查（超声、CT、MRI等），以寻找并发症或其他部位的感染灶。此外，应注意，对于伴有骨髓炎、心内膜炎、化脓性脑膜炎的脓毒症，由于药物难以在上述器官中达到有效浓度，因此需要延长抗菌治疗疗程。对于金黄色葡萄球菌引起的感染，通常建议延长抗生素疗程（2-3周）。

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脓毒症的输液输血治疗

强化输注治疗被认为是脓毒症的初始治疗，其目标是补充循环血容量的不足并恢复充足的组织灌注，降低血浆中毒性代谢物和促炎细胞因子的浓度，并使稳态失调恢复正常。

如果出现全身性低血压，则需要以40毫升/公斤的剂量静脉输液，持续2小时。之后，应根据患儿的年龄，每日给予最大限度的液体，必要时可配合利尿剂治疗。

目前尚无关于儿童脓毒症输注介质选择的明确建议。晶体液（平衡盐溶液、等渗氯化钠溶液、5%葡萄糖溶液）和胶体液（白蛋白、羟乙基淀粉溶液）均可使用。晶体液不会对止血产生负面影响，不会引起过敏样反应，而胶体液在血管床中循环时间更长，可有效防止环漏综合征，并更大程度地提高循环血小板计数（CCP）。一般而言，儿童（尤其是新生儿）使用合成胶体的经验明显少于成人患者。因此，对于新生儿和1岁以内的低血容量儿童，晶体液联合白蛋白溶液（10-20 ml/kg）被认为是首选药物。对于年龄较大的儿童，输注治疗方案的组成与成人并无差异，取决于低血容量的程度、DIC的存在和阶段、外周水肿的存在以及血白蛋白的浓度。当 pH 值 > 7.25 时，不应使用苏打溶液或氨丁三醇（三胺）溶液。

需要注意的是，重症 ARDS 患者静脉输注白蛋白会穿透肺间质，使气体交换恶化。因此，重症 ARF 患者需输注 5 ml/kg 白蛋白进行试验，并中断输注以评估气体交换情况；若 30 分钟内氧合情况未恶化，则可输注剩余的白蛋白。仅当出现 DIC 临床症状时才应输注 FFP 和冷沉淀。至于红细胞输注，目前尚无关于其在儿科脓毒症治疗中的明确建议。大多数专家建议将脓毒症患者的血红蛋白维持在 100 g/l。输注 FFP 和供体红细胞的必要条件是使用白细胞过滤器，因为供体白细胞在加重 SIRS 和 ARDS 症状方面起主要作用。

脓毒症的正性肌力和血管活性药物治疗

如果静脉输注 40 ml/kg 液体 2 小时或中心静脉压达到 10-12 mm Hg 后，血压仍低于年龄标准，则需要开始输注儿茶酚胺（多巴胺、多巴酚丁胺、肾上腺素、去甲肾上腺素）。由于儿童无法使用 Swan-Ganz 导管和热稀释法测量 CO，因此在选择儿茶酚胺时需要以超声心动图数据为指导。如果 LVEF 下降至 40% 或更低，则需要以 5-10 mcg/(kg × min) 的剂量开始输注多巴胺或多巴酚丁胺。如果单药治疗以 10 mcg/(kg × min) 的剂量输注其中一种不能导致血流动力学稳定，则可以联合输注多巴胺和多巴酚丁胺。如果在左心室射血分数（LVEF）正常（超过40%）的情况下观察到全身性低血压，则首选药物为去甲肾上腺素或肾上腺素（剂量为0.02微克/（公斤体重）每分钟或更高，直至达到可接受的血压值）。当左心室射血分数（LVEF）降低时，如果联合使用多巴胺和多巴酚丁胺（剂量至少各10微克/（公斤体重）每分钟）不足以维持稳定的血液循环，则也需要输注肾上腺素。

需要注意的是，弗兰克-斯塔林定律对幼儿无效，唯一弥补心输出量下降的方法是提高心率。因此，在儿童中对抗心动过速是不可能的，任何抗心律失常药物在心输出量低的情况下都是禁忌的。

营养支持

脓毒症中多发性硬化症的进展通常伴有代谢亢进。自噬（以自身细胞物质为代价来满足能量需求）会导致多发性硬化症症状加重。因此，充足的营养支持在脓毒症中与抗生素治疗同样重要。营养支持方法的选择取决于营养缺乏和胃肠道功能障碍的程度——口服肠内营养、管内营养、肠外营养、混合营养。

肠内营养应尽早开始，尽可能在患儿入住重症监护病房后的24-36小时内开始。肠内营养的起始配方应使用半要素型儿童肠内配方奶粉，然后（在胃肠道功能恢复正常的前提下）过渡到标准配方奶粉。单次喂养的起始量为3-4毫升/公斤，然后在2-3天内逐步增加至与年龄相符的量。

脓毒症患者在无法完全进行肠内营养时，需要进行肠外营养，这与其他疾病的肠外营养无异。唯一需要记住的是，在急性期，需要根据年龄引入最低能量；在稳定的高代谢期，则需要引入最大能量。有证据表明，在脓毒症患者中，使用谷氨酰胺（dipeptiven）进行肠内和肠外营养强化有助于降低住院死亡率和发病率。

任何营养支持的禁忌症：

• 难治性休克（因输注剂量超过每分钟 0.1 mcg/kg 的肾上腺素或去甲肾上腺素而导致低血压）。
• 无法控制的动脉低氧血症。
• 失代偿性代谢性酸中毒。
• 未纠正的低血容量。

活化蛋白C

基于多中心研究（PROWESS、ENHANCE）的数据，活化蛋白C（Zigris）的问世已成为成人严重脓毒症治疗的重大突破。与此同时，在撰写本指南时，关于活化蛋白C在儿童中的有效性的研究（RESOLVE）尚未完成。尽管如此，我们已获得的初步数据使我们能够推荐将其用于伴有多器官功能衰竭（MOF）的严重脓毒症患者和儿童患者。

儿童使用活化蛋白C的适应症包括急性呼吸衰竭或脓毒症背景下的急性呼吸衰竭。心血管功能障碍，在活化蛋白C给药时，是指即使在2小时内给予40 ml/kg液体，仍需要以每分钟>5 mcg/kg的速率输注多巴胺或多巴酚丁胺，或肾上腺素/去甲肾上腺素/苯肾上腺素（任何剂量）。呼吸功能障碍是指脓毒症背景下需要进行有创机械通气。活化蛋白C的一大特点是其在上述适应症出现后的24小时内给药。根据ENHANCE研究，在器官功能障碍出现后24小时内开始输注活化蛋白C的患者组的死亡率低于输注较晚的患者组。该药物以24 mcg/kg/小时的剂量静脉滴注给药，给药时间24小时。

在诊断和治疗性侵入性干预期间，需要暂停药物输注。凝血参数监测有助于识别出血风险较高的患者，但其结果不能作为调整药物剂量的依据。OPN 和 HD 并非活化蛋白 C 治疗的禁忌症，而在全身肝素化治疗下，无需在体外解毒方法的背景下调整剂量。

侵入性操作期间中断活性蛋白C输注的推荐措施

“小”程序
桡动脉或股动脉插管	手术前 2 小时停止输液，如果没有出血，手术后立即恢复输液。
股静脉插管
插管或气管切开管更换（如果不是紧急情况）
更具侵入性的手术
插入中心静脉导管或 Swan-Ganz 导管（进入锁骨下静脉或颈静脉）	手术前 2 小时停止输液，如果没有出血，手术后 2 小时恢复输液。
腰椎穿刺
胸腔引流或胸腔 穿刺术 腹腔穿刺术 经皮引流 肾造口术 胃镜检查（可进行活检） 伤口手术治疗（褥疮、感染伤口、开放腹腔更换敷料等）
“大”程序
手术（开腹手术、开胸手术、伤口扩大手术治疗等）	手术前 2 小时停止输液，手术完成后 12 小时恢复输液。
硬膜外导管	请勿在硬膜外导管插入期间使用 drotrecogin alfa（活性剂），也请勿在导管拔除后 12 小时开始输注该药物

使用 aRS 时的禁忌症和注意事项

禁忌症	防范措施
活动性内出血 近期（3个月内）出血性 中风 近期（2 个月内）接受过脑部或脊髓手术，或有严重头部损伤需要住院治疗 有较高危及生命的出血风险的创伤（例如肝损伤、脾损伤或复杂的骨盆骨折） 硬膜外导管患者 经脑疝确诊的颅内肿瘤或脑破坏患者	肝素剂量>15 U/kg/小时 国际标准化比率 (INR) >3 血小板计数<30,000/ mm3，即使在输注血小板后计数增加（美国）根据欧洲药物评估机构的标准，这是一种禁忌症 近期胃肠道出血（6周内） 近期（3 天内）接受溶栓治疗 近期（<7 天）服用口服抗凝剂或糖蛋白 IIb/IIIa 抑制剂 近期（<7 天）使用阿司匹林 >650 mg/天或其他血小板抑制剂 近期（<3个月）缺血性中风 颅内动静脉畸形 出血素质史 慢性严重肝功能衰竭 任何其他出血造成重大风险的情况，或由于出血部位而特别难以治疗的情况

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糖皮质激素

目前的数据表明，在脓毒症休克中使用大剂量糖皮质激素（尤其是甲泼尼龙、倍他米松）并不能降低死亡率，反而会增加化脓性脓毒症并发症的发生率。目前唯一推荐用于脓毒症综合治疗的糖皮质激素是氢化可的松，剂量为每日3毫克/千克（分3-4次注射）。其适应症相当狭窄：

• 儿茶酚胺难治性感染性休克，
• 因肾上腺功能不全导致的严重败血症（新生儿血浆皮质醇浓度低于 55 nmol/l，大龄儿童血浆皮质醇浓度低于 83 nmol/l）。

免疫球蛋白

在严重脓毒症的免疫替代疗法中，静脉注射免疫球蛋白是目前唯一行之有效的免疫矫正方法。联合使用和（五球蛋白）取得了最佳效果。该药物以5 ml/kg的剂量给药，连续3天。脓毒症休克患者，第一天可给予10 ml/kg，第二天可给予5 ml/kg。

抗凝剂

为了预防脓毒症患者的血栓栓塞并发症，必须给予肝素钠（每日200单位/公斤体重）。在出现血小板减少症时，应优先使用低分子肝素。预防胃肠道应激性溃疡的形成。

与成人患者一样，对于年龄较大的儿童（1岁以上），需要预防胃十二指肠区应激性溃疡的形成。首选药物是质子泵抑制剂奥美拉唑。对于严重脓毒症或脓毒症休克患者，应静脉注射奥美拉唑，剂量为1毫克/千克（不超过40毫克），每日一次。

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血糖控制

一组成年患者获得的数据显示，通过胰岛素控制血糖（维持血糖浓度在4.4-6.1毫摩尔/升）可降低脓毒症死亡率，但这一结论无法推广至幼儿（以及相应的低体重儿童）。原因在于，对于体重低于10公斤的儿童，精准注射胰岛素存在技术难度。这些患者高血糖转变为低血糖的风险极高。

基于上述情况，体重 15 公斤或以上的儿童可能应该进行血糖控制（使用胰岛素将血浆葡萄糖浓度维持在 4.5–6.1 mmol/L 之间）。

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