葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症：病因、症状、诊断和治疗

最常见的酶病是葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，约有3亿人患有此病；其次是丙酮酸激酶缺乏症，人口中有数千名患者患有此病；其他类型的红细胞酶缺陷很少见。

患病率

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症在不同国家人群中的分布并不均衡：它最常见于地中海沿岸的欧洲国家（意大利、希腊）、塞法迪犹太人以及非洲和拉丁美洲。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症在中亚和外高加索等前疟疾疫区，尤其是阿塞拜疆，有广泛的记录。已知缺乏葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的热带疟疾患者死亡率较低，因为缺乏该酶的红细胞中疟原虫的数量比正常红细胞少。在俄罗斯人群中，约有2%的人患有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性缺陷。

虽然这种酶的缺乏在世界范围内很常见，但其严重程度在不同种族群体中存在差异。目前已发现以下几种红细胞酶缺乏症的变异型：A ^{+ 型}、A”型、B ^{+ 型}、B”型和Canton变异型。

• 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶变体B ⁺正常（100%G6PD活性），在欧洲人中最为常见。
• 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶B的变体”——地中海；含有这种酶的红细胞的活性极低，通常低于正常值的1％。
• 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶变体A ^{+ -红细胞中的酶活性几乎正常（变体B+}活性的90％）
• 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶DA变体是非洲的，红细胞中的酶活性是正常的10-15％。
• 葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的广州变体 - 东南亚居民中；红细胞中的酶活性显着降低。

值得注意的是，“病态”的变体A"酶在电泳迁移率和一些动力学特性方面与正常的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶B ⁺和A ⁺变体非常接近。它们之间的差异在于稳定性。结果表明，在年轻的红细胞中，变体A的酶活性与变体B几乎没有差异。然而，在成熟的红细胞中，情况发生了显著变化。这是因为变体A的酶在红细胞中的半衰期（13天）大约比变体B的酶（62天）短5倍。也就是说，变体A"的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性不足是由于该酶在红细胞中的变性速度明显快于正常情况。

不同类型的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的发病率在不同国家有所不同。因此，在诱发因素作用下出现溶血“反应”的人群比例为0%至15%，在某些地区甚至高达30 %。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症是隐性遗传，与X染色体相关。女性可以是纯合子（红细胞中无酶活性）或杂合子（酶活性为50%）。男性的酶活性通常低于10/0，这会导致明显的临床表现。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的发病机制

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶是戊糖磷酸糖酵解的第一个酶。该酶的主要功能是将NADP还原为NADPH，而NADPH是氧化型谷胱甘肽（GSSG）转化为还原型谷胱甘肽所必需的。还原型谷胱甘肽（GSH）是结合活性氧（过氧化物）所必需的。戊糖磷酸糖酵解为细胞提供能量。

酶活性不足会降低细胞的能量储备，并导致溶血，其严重程度取决于葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的数量和变体。根据缺乏的严重程度，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶变体可分为三类。葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症与X染色体相关，为隐性遗传。男性患者通常为半合子，女性患者为纯合子。

戊糖循环最重要的功能是确保生成足够的还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸 (NADP)，从而将谷氨酰胺的氧化形式转化为还原形式。这一过程对于红细胞中积聚的氧化化合物（例如过氧化氢）的生理失活至关重要。当还原型谷胱甘肽水平或维持其还原形式所必需的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性降低时，血红蛋白和膜蛋白在过氧化氢的作用下会发生氧化变性。变性和沉淀的血红蛋白以内含体（海因茨-埃尔利希小体）的形式存在于红细胞中。带有内含物的红细胞很快从循环血液中被清除，要么是因为血管内溶血，要么是带有部分膜和血红蛋白的海因茨小体被网状内皮系统细胞吞噬，红细胞呈现“被咬”的外观（去蒂细胞）。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的症状

该病可见于任何年龄的儿童。红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的临床表现有五种。

1. 与血清学冲突（组或 Rh 不相容）无关的新生儿溶血病。

与葡萄糖-6-磷酸脱氢酶 B（地中海）和 Canton 变体有关。

最常见于意大利人、希腊人、犹太人、中国人、塔吉克人和乌兹别克人的新生儿。可能诱发该病的因素包括母亲和婴儿摄入维生素K；处理脐部伤口时使用消毒剂或染料；使用樟脑丸处理过的尿布。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的新生儿，红细胞中可观察到高胆红素血症，并伴有溶血性贫血的特征，但通常无母婴血清学冲突的证据。高胆红素血症的严重程度可能不一，并可能发展为胆红素脑病。

2. 慢性非球形红细胞溶血性贫血

它主要存在于北欧居民中。

常见于年龄较大儿童及成人（PI）；并发感染和服药后溶血增加。临床表现为持续中度皮肤苍白、轻度黄疸和轻微脾肿大。

3. 急性血管内溶血。

发生在看似健康的儿童服用药物后，较少与疫苗接种、病毒感染、糖尿病酸中毒有关。

目前，已鉴定出59种可能引起葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症的溶血药物。必然导致溶血的药物包括：抗疟药、磺胺类药物、硝基呋喃类药物。

急性血管内溶血通常发生在患者服用具有氧化性质的药物后48至96小时内。

导致红细胞葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性缺乏的个体发生溶血的药物

引起临床显著溶血的药物	某些药物在某些情况下具有溶血作用，但在“正常”条件下（例如，无感染）不会引起临床显著的溶血
镇痛药和解热药
乙酰苯胺	非那西丁、乙酰水杨酸（高剂量）、安替比林、氨基比林、对氨基水杨酸
抗疟药物
五喹啉、帕马喹、伯氨喹、喹啉	奎纳克林（阿的平）、奎宁、氯喹（Delagyl）、乙胺嘧啶（Daraprim）、血浆喹
磺胺类药物
磺胺、磺胺吡啶、磺胺醋酰、柳氮磺胺吡啶、磺胺甲氧哒嗪（磺胺哒嗪）、磺胺乙酰钠、磺胺甲恶唑（复方新诺明）	磺胺嘧啶（磺胺嗪）、磺胺噻唑、磺胺甲基嘧啶、磺胺唑噁唑
硝基呋喃类
呋喃西林、呋喃唑酮、呋喃妥宁、呋喃西林、呋喃唑啉、呋喃妥因
砜类
二氨基二苯砜、噻唑酮（丙咪唑）	亚砜酮
抗生素
	左霉素（氯霉素）、新生霉素钠盐、两性霉素B
抗结核药物
	对氨水杨酸钠（PAS钠）、异烟酸酰肼、其衍生物和类似物（异烟肼、雷米封、夫替瓦齐、土巴肼）
其他药物
萘酚（萘）、苯肼、甲苯胺蓝、三硝基甲苯、新萨尔瓦散、萘啶酸（奈维格拉蒙）	抗坏血酸、亚甲蓝、二巯基丙醇、维生素K、秋水仙碱、亚硝酸盐
植物基产品
	蚕豆（Vicia fava）、杂交马鞭草、紫花豌豆、雄蕨、蓝莓、越橘

溶血的严重程度取决于酶缺乏的程度和服用药物的剂量。

临床上，急性溶血危象期间，患儿全身状况严重，可出现剧烈头痛和发热。皮肤和巩膜苍白，并伴有黄疸。肝脏常肿大并伴有疼痛；脾脏无肿大。反复呕吐胆汁，粪便颜色深。急性血管内溶血的典型症状是尿液呈黑啤酒色或浓高锰酸钾溶液色。溶血非常严重时，可能出现急性肾衰竭和弥漫性血管内凝血综合征，并可能导致死亡。停用引起溶血危象的药物后，溶血会逐渐停止。

4. 蚕豆病。

与食用蚕豆（Vicia fava）或吸入某些豆科植物的花粉有关。蚕豆病可能在首次接触蚕豆时发生，或发生在曾食用蚕豆但未出现该病症状的个体中。患者中男孩占多数。蚕豆病最常影响1至5岁的儿童；幼儿病情尤为严重。该病在任何年龄段都可能复发。食用蚕豆与发生溶血危象之间的时间间隔为数小时至数天。危象发生前可能出现前驱症状：虚弱、发冷、头痛、嗜睡、腰痛、腹痛、恶心、呕吐。急性溶血危象的特征是面色苍白、黄疸、血红蛋白尿，并可能持续数天。

5. 无症状形式。

实验室数据

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症患者的血象表现为不同程度的正色素性再生障碍性贫血。网织红细胞增多症可能显著，部分病例可达600-800%，并出现正细胞。可见红细胞异形性增多、嗜碱性穿刺、多染性增多，有时可见红细胞碎片（裂细胞）。在溶血危象初期以及血涂片特殊染色后的溶血代偿期，红细胞内可见亨氏-埃尔利希小体。此外，在溶血危象期间，可观察到白细胞增多，白细胞公式左移。

生化方面，观察到间接胆红素导致的胆红素浓度升高、游离血浆血红蛋白水平急剧升高和低结合珠蛋白血症。

骨髓穿刺可见红系胚芽急剧增生，红系细胞数可达粒核细胞总数的50～75％，并有吞噬红细胞的征象。

为了验证红细胞中葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的缺乏，采用直接测定红细胞中酶活性的方法。该研究在溶血代偿期间进行。

为了确认该疾病的遗传性质，还必须确定患者亲属的葡萄糖-6-磷酸脱氢酶活性。

鉴别诊断

它与病毒性肝炎、其他酶缺乏症和自身免疫性溶血性贫血一起进行。

葡萄糖-6-磷酸脱氢酶处理

应排除引起溶血的药物。建议服用叶酸。

当血红蛋白浓度降至60g/l以下时，进行红细胞团替代治疗（红细胞团的质量要求及体积计算见下文）。

脾切除术仅用于治疗继发性脾功能亢进，因为该手术不会导致溶血停止。

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