科尼莉亚-德-朗格综合征

这是一种罕见的先天性疾病，其特征是婴儿出生时即存在明显异常，且与正常发育存在显著差异。随后，婴儿还会出现智力障碍的迹象。

20世纪初，德国医生W. Brachman首次将该综合征描述为一种独立的疾病。不久之后，荷兰儿科医生Cornelia de Lange（de Lange）治疗了两名患有此病的幼儿，并根据观察结果对其进行了详细描述。这种病症也可称为Brachman-de Lange综合征或“阿姆斯特丹型”退行性侏儒症（侏儒症），因为当时在荷兰首都有三名患有此病的儿童。

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流行病學

科尔内莉亚·德朗格综合征的流行病学：该病罕见，患此病的新生儿大约每1万至3万例新生儿中才会出现1例，其他来源的发病率甚至更低——每10万例新生儿中才会出现1例。目前，各国已知该病病例超过400例，男女病例数大致相同。

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原因 科尼莉亚-德-朗格综合征

该综合征的病因和发病机制尚未确定，目前正在研究中。有人认为该疾病具有遗传性，可能由各种基因异常引起，但导致宫内发育障碍的基因及其传播类型尚未确定（有人提出了关于编码脱兰素的BIPBL基因（HSA 5p13.1）突变的假设）。

据报道，在患有 Cornelia de Lange 综合征的患者中，分别有 5% 和 1% 的患者出现编码与姐妹染色单体凝聚有关的另外两种蛋白质 SMC1A 和 SMC3 的基因突变。

对该疾病样本的分析表明，本例中突变基因的遗传方式并非以原始遗传为特征。随着时间的推移，细胞遗传学研究的进步有望在染色体水平上识别病理。

所研究的 Cornelia de Lange 综合征病例大多数为单发病例，且患者的染色体组通常没有变化，但偶尔也会检测到异常 - 最常见的是 3 号染色体长臂和 1 号染色体的片段三体性，而 9 号染色体呈环状。

已知有该病发生在同一家庭的成员中的病例，对此的分析表明引发这种病理的基因是一种常染色体隐性遗传方式。

然而，在同一家族成员中，该综合征的表现并不会像个别病例那样出现肢体完全或部分发育不良。基于此，有人提出了关于家族性Cornelia de Lange综合征病例和孤立性病例病因差异的假说。

父亲年龄对生育患有该疾病的孩子的频率的影响存在很大争议，因此仍不清楚该综合征是否可能是由单一常染色体显性基因型转变引起的。

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風險因素

风险因素包括该综合征的家族史，因为在这种情况下（如果关于基因隐性遗传模式的假设正确），下一个孩子患上该病的概率为25%。在父母没有染色体突变的情况下，这种情况在单次发作中重复出现的概率理论上为2%。

染色体变异被认为是孕妇在妊娠前三个月遭受严重感染和中毒、化疗药物副作用以及某些物理治疗程序的结果。母亲的内分泌疾病、放射线、孩子父亲的高龄或母亲年龄超过35岁，以及父母双方有血缘关系，都可能引发基因突变。

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症狀 科尼莉亚-德-朗格综合征

它的特征是存在许多通常显而易见的发育缺陷，但有时只能通过诊断程序检测出来。

Cornelia de Lange 综合征的主要症状是：

• “怪异的脸” - 新生儿头上毛发浓密，眉毛相连，睫毛长而弯曲，耳朵变形，鼻子小，鼻孔向前张开，上唇到鼻尖的距离异常大，上唇边缘细而红，嘴角下垂；
• 脑小头畸形；
• 短头畸形——头骨高度降低，同时水平尺寸增加；
• 口腔和鼻咽部病变 - 鼻后孔闭锁、腭弓裂、乳牙萌出失败。
• 视觉功能障碍——斜视、晶状体形状异常、角膜异常、眼睛异常、近视、视神经萎缩；
• 肢体缩短、缺指、少指及其他肢体异常；
• 大理石纹皮革；
• 乳头和生殖器异常；
• 多毛的身体；
• 发作性惊厥准备，肌张力低下，肌张力亢进；
• 侏儒症；
• 不同程度的智力障碍——从轻微偏离正常（罕见）到大多数情况下的智力低下和低能。

该疾病的早期症状在新生儿身上很容易察觉。除了外部特征外，值得注意的是新生儿的低出生体重——其体重仅为孕期相同阶段出生的健康婴儿的三分之二。新生儿存在喂养和呼吸困难。由于鼻咽部的特殊结构，新生儿从小就容易患呼吸道感染性和炎症性疾病。

死者尸检发现大脑存在各种缺陷（额下回发育不全、脑室扩大、脑回发育不良和发育不全），组织学检查通常显示大脑皮层外颗粒层神经元有明显的横纹，小脑神经元拓扑结构紊乱。

超过半数的阿姆斯特丹侏儒症病例都伴有心脏结构缺陷（主动脉肺动脉窗、心房和心室之间未闭合的隔膜，常合并血管疾病、法洛四联症）、胃肠道结构缺陷（主要是肠旋转障碍）、泌尿生殖系统缺陷（囊性肾形成，单个和多个，有时是马蹄肾和肾积水改变、隐睾、双角子宫）。

这种疾病的特征是多种发育缺陷，本质上是一种尚未公开的遗传异常，始于胚胎形成期。由致病因素引发的这一过程在婴儿出生后持续存在并恶化。该疾病的各个阶段与大脑神经元在身体发育各个阶段的生化病变密切相关。此类病变伴有智力障碍，患者在宫内阶段出现的多种行为和外在偏差尚不表明该过程已结束。

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形式

现代精神病学将该综合症分为以下几种类型：

• 经典型（第一型），所有症状均清晰表现出来：特定外观、多种发育缺陷、明显的智力障碍。
• 擦除型（第二种），存在面部和身体的相同缺陷，但没有与生命不相容的内脏器官异常，并且运动，精神和智力障碍表现较弱。

据家长观察，患有这种疾病的儿童无论年龄大小，都不会主动要求上厕所，容易烦躁，并且经常做出一些健康儿童不常见的无意义行为：撕纸、吃纸、破坏任何他们看到的东西，以及绕圈走动。这让他们感到平静。

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並發症和後果

患有德朗格综合征的后果和并发症是不利的，患者非常依赖他人，如果没有持续的帮助，他们就无法独立生活，在典型病例中，甚至在婴儿期也有可能因内脏器官发育的某些病理而死亡。

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診斷 科尼莉亚-德-朗格综合征

在目前的诊断技术发展阶段，尚无法在胚胎中检测到这种病理。该综合征的一个风险因素是孕妇血清中缺乏血浆蛋白A（PAPP-A），而这种蛋白通常在妊娠期间大量产生。然而，仅凭这项检测的结果，无法准确诊断胚胎中是否存在该疾病，因为在5%的正常妊娠中会出现假阳性结果，并且仅在2-3%的血浆蛋白A水平降低病例中检测到胎儿染色体异常。

阿姆斯特丹侏儒症是通过新生儿的特征性外部体征来诊断的。

必须及时诊断出多种与生命不相容的缺陷和异常，以便进行挽救生命所需的手术干预。

仪器诊断根据需要采用磁共振成像、超声和X射线检查、鼻镜检查和其他现代诊断方法进行。

患者接受标准临床和细胞遗传学测试。

诊断分为两个阶段：根据现代方法对新生儿状况进行临床检查，以及对特定遗传病理的鉴别诊断。鉴别诊断基于对此类病变与该综合征最典型症状表现的鉴别。

德朗格综合征的诊断有时存在争议，因为有些患儿存在智力障碍和少量缺陷——这些缺陷是该病的征兆。由于缺乏确凿的生物学方法来确诊，因此无法确定这些症状是否与该综合征相关。

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治療 科尼莉亚-德-朗格综合征

该病目前尚无特效治疗方法。必要时，婴儿需接受手术，以纠正不适宜生存的发育缺陷。

余生期间，根据症状采取治疗措施，包括物理治疗、心理治疗、按摩、佩戴眼镜等。药物治疗包括益智药、合成代谢类药物、维生素、抗惊厥药和镇静剂。

預防

对于病因尚未明确诊断的综合症，预防十分困难。

然而，考虑到已知的基因突变来源，可以建议采取以下预防措施：

• 防止有血亲关系的母亲和父亲怀孕；
• 认真检查是否有晚育的可能性；
• 孕妇应避免感染病毒，尤其是在妊娠初期，如果感染，请遵医嘱使用药物治疗。

有 Cornelia de Lange 综合征家族史的女性和男性务必进行医学遗传咨询。女性在怀孕期间务必进行血浆蛋白 A 检测。

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預測

患有这种疾病的人的预期寿命取决于许多因素，其中主要因素是重要器官缺陷的严重程度、早期诊断以及消除缺陷的手术干预的质量。

如果出现不宜存活的发育异常，患儿会在出生后第一周内死亡。如果异常不严重或及时手术切除，患有 Cornelia de Lange 综合征的患者可以存活相当长一段时间。由于该综合征患者的身体对一些对普通人无害的常见感染（例如病毒感染）缺乏抵抗力，预后变得复杂，病毒感染也会导致此类患者过早死亡。

平均预期寿命约为 12-13 岁；根据一些资料，患有潜在疾病或成功通过手术纠正发育缺陷的患者有时可以活到五六十岁。

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