滋养细胞疾病

滋养细胞（妊娠期）疾病是指一系列源自滋养细胞的妊娠相关增生性异常的总称。滋养细胞疾病的一个重要特征是卵巢黄体囊肿的形成，50% 的病例会出现这种情况。大多数患者为双侧黄体囊肿，囊肿大小可较大，并充满整个腹腔。

流行病學

滋养细胞疾病的发病率具有一定的地理分布模式，从亚洲的0.36%到欧洲国家的0.008%不等（与妊娠次数相关）。这种流行病学与妊娠次数多且妊娠间隔短的女性免疫状态受损有关。然而，目前尚无确切的解释。

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症狀 滋养层疾病

滋养细胞疾病的主要症状是闭经后出现子宫出血，有时伴有多个含有透明内容物的气泡释放。

滋养细胞疾病的其他症状：

• 严重早期妊娠中毒症（恶心、呕吐）、先兆子痫；
• 子宫大小超过预期孕周；
• 阴道检查时-子宫质地坚硬有弹性，比预期妊娠期长；
• 触诊子宫（如果很大 - 没有胎儿的迹象）;
• 没有胎儿心跳和胎动；
• 宫腔内没有胎儿的迹象（根据超声波数据）；
• 定性和定量检测尿液和血液中的人绒毛膜促性腺激素（葡萄胎时，人绒毛膜促性腺激素水平比正常妊娠时高出50-100倍）。
• 随着绒毛膜癌的发展，下腹部疼痛；
• 肿瘤转移主要定位引起的症状（咯血、神经系统症状等）。

階段

绒毛膜癌的临床分类（FIGO，1992）：

• 第一阶段 - 病变仅限于子宫，没有转移。
• 第二阶段 - 病变超出子宫，但仍局限于生殖器。
• 第三阶段——转移到肺部。
• 第四阶段——其他器官的转移性病变。

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形式

滋养细胞疾病包括：

• 葡萄胎，
• 侵袭性（恶性）葡萄胎，
• 绒毛膜癌，
• 胎盘部位滋养细胞肿瘤。

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葡萄胎

葡萄胎的特征是胎盘绒毛水肿增大，滋养层两层增生。葡萄胎分为完全性葡萄胎和部分性葡萄胎；部分性葡萄胎的特征是胎盘中存在胎儿或其部分，且绒毛完整。

侵袭性葡萄胎是指具有子宫肌层侵袭、滋养细胞增生和胎盘绒毛结构保留的葡萄胎。

葡萄胎患者在术后最初两周内可能会出现黄体囊肿。黄体囊肿的存在是预后不良的征兆。在葡萄胎切除后3个月内，黄体囊肿会逐渐消退。

胎盘部位滋养细胞肿瘤

胎盘滋养细胞肿瘤起源于胎盘床的滋养细胞，主要由细胞滋养细胞组成；其恶性程度可低可高。

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绒毛膜癌

妊娠相关绒毛膜癌起源于滋养细胞和合体滋养细胞，即滋养细胞的上下两层，最常位于子宫内，可发生于正常或病理性妊娠（流产、自然流产、分娩、葡萄胎、异位妊娠）期间及之后。异位妊娠的绒毛膜癌位于输卵管或卵巢，这种情况极为罕见。卵巢绒毛膜癌也可由生殖细胞发展而来，但与妊娠无关，因此被归类为生殖细胞肿瘤（即非滋养细胞肿瘤）。

宏观上，绒毛膜癌可为位于宫腔内表面、肌间、浆膜下或弥漫性生长的结节性肿瘤。肿瘤呈深紫色，质地柔软，不含血管，大小为0.5至12厘米或更大。在大多数情况下，肿瘤位于粘膜下。

显微镜下，绒毛膜癌有3种组织型：合体型、细胞滋养层型和混合型。其特征包括侵袭绒毛膜上皮、大面积坏死和出血，以及孤立的朗格汉斯细胞簇。

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並發症和後果

服用依托泊苷会增加罹患白血病的风险。该药物仅供重症患者使用。

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診斷 滋养层疾病

滋养细胞疾病的诊断基于以下数据：

• 病史；
• 临床检查；
• 放射、组织学和激素研究方法。

临床重要性：详细的病史、妇科检查，发现阴道和宫颈粘膜发绀、子宫增大和疼痛、可能的转移。

放射诊断包括超声、多普勒超声、血管造影、磁共振成像 (MRI) 和计算机断层扫描 (CT)。

超声和多普勒检查信息丰富、简便可靠，可用于诊断葡萄胎、侵袭性葡萄胎、绒毛膜癌以及肝、肾和卵巢转移。由于其无创性且无害，它们对于监测化疗效果至关重要。造影血管造影可以更精确地诊断绒毛膜癌，尤其是在子宫内膜刮片和滋养层激素检测结果为阴性的情况下。

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治療 滋养层疾病

滋养细胞疾病是一种罕见的恶性肿瘤疾病，即使存在远处转移，化疗治愈率也很高。

滋养细胞疾病的主要治疗方法是化疗，既可单独使用，也可与化疗联合使用。某些类型的滋养细胞疾病的综合治疗中，可使用手术和放射治疗。

葡萄胎的治疗原则

1. 通过子宫刮除术真空抽吸或去除葡萄胎，同时使用子宫收缩剂（静脉注射催产素等）。
2. 葡萄胎较大、出血量大、排空子宫条件不佳、女性不愿再次妊娠者，可行子宫切除术。伴有黄体囊肿的卵巢不予切除。
3. 痣切除后，观察两年（每月监测一次尿液中人绒毛膜促性腺激素的含量）。
4. 下列情况应进行真空吸引葡萄胎清除术后预防性化疗（甲氨蝶呤）：年龄大于40岁，子宫大小与预产期不符，葡萄胎清除期间有黄体囊肿，2-3次清除后或侵袭性葡萄胎手术治疗后人绒毛膜促性腺激素升高超过20,000IU/ml，缺乏对人绒毛膜促性腺激素水平的动态监测。

绒毛膜癌的治疗原则

1. 一线化疗（甲氨蝶呤、放线菌素D、苯丁酸氮芥、6-巯基嘌呤、阿霉素、铂类药物及生物碱）。
2. 手术治疗。适应症：子宫出血量大、肿瘤易穿孔、子宫较大、肿瘤对化疗有抵抗力。手术量：年轻女性，肿瘤未发生转移，可行不带附件子宫切除术；40岁以上，可行带附件子宫切除术。
3. 每隔一周进行 3 次人绒毛膜促性腺激素检测，结果均为阴性后即可出院。
4. 观察。连续3个月进行人绒毛膜促性腺激素滴度测定（每2周一次），之后每6个月进行一次，持续2年。每3个月进行一次胸部X光检查（持续1年）。建议进行一年的避孕措施（COC）。

目前治疗方案的选择是依据WHO标准考虑肿瘤对化疗产生耐药性的风险程度。

根据世界卫生组织的量表，耐药性发展的风险分为3个等级：低（总分低于5分）、中等（5-7分）和高（8分或以上）。

如果肿瘤对化疗耐药的风险较低（无转移、肿瘤较小，最大不超过3厘米、子宫肿瘤大小、血清hCG水平较低且病程少于4个月），则可进行一线单药化疗，例如甲氨蝶呤或放线菌素D。单药化疗的有效率为68.7%至100%。

肿瘤对化疗产生耐药性的最早迹象是间隔1周重复两次检测中血清hCG没有降低或升高。

世界卫生组织绒毛膜癌化疗耐药性判定标准

风险因素	点数
	0	1	2	3
年龄，岁	最多 39 个	超过39
先前妊娠的结果	葡萄胎	流产	分娩
间隔*，月	少于 4	4-6	7-12	超过 12
HCG水平，IU/L	少于 10**	10 3 -01 4	104-105	超过 10 5
血型		0 或 A	B 或 AB
最大的肿瘤，包括子宫肿瘤	小于3厘米	3-5厘米	超过5厘米
转移灶的定位		脾、肾	胃肠道、肝脏	脑
转移瘤数量		1-3	4-8	超过8
既往化疗			1种药物	2种或更多细胞抑制剂

• * 上次妊娠结束与化疗开始之间的间隔。
• ** 胎盘部位的滋养细胞肿瘤可能会导致人绒毛膜促性腺激素水平降低。

对于耐药性肿瘤患者的治疗，采用各种化疗方案（二线），并增加给药剂量和疗程频率。

对于肿瘤耐药性发展风险中等和较高的患者（出现转移、肿瘤大于 3 cm、人绒毛膜促性腺激素水平高、症状持续时间超过 4 个月、分娩后立即发病），可根据不同的方案使用联合化疗：MAC（甲氨蝶呤、更生霉素 D、苯丁酸诺龙）；EMA-CO（依托泊苷、更生霉素 D、甲氨蝶呤、长春新碱、环磷酰胺、亚叶酸钙）、SNAMOSA（羟基脲、更生霉素 D、甲氨蝶呤、亚叶酸钙、长春新碱、环磷酰胺、阿霉素）；PVB（顺铂、长春花碱、博来霉素）、EHMMAC（依托泊苷、羟基脲、更生霉素 D、甲氨蝶呤、长春新碱）。最有效且毒性较小的二线药物组合是EMA-CO方案。

对于耐药性肿瘤病灶的治疗，手术切除与二线化疗相结合至关重要。对于远处转移至脑部的患者，应采用联合化疗联合全脑放射治疗；对于宫旁组织转移的患者，可采用放射治疗。

因此，手术和放射疗法是额外的治疗方法。

預防

葡萄胎术后患者的随访需持续4年。其目的是及早诊断绒毛膜癌的可能性，包括：监测月经周期，避孕2年，进行全身检查和妇科检查，每2周检测一次血清hCG水平直至指标恢复正常，之后前6个月每6周检测一次，之后6个月每8周检测一次。

第二年每4个月一次，第三年和第四年每年一次；葡萄胎清除术后2周进行盆腔器官超声检查和胸部X光检查，之后头两年每年一次。对于葡萄胎术后接受预防性化疗的患者，建议进行以下观察期：前3个月每2周一次，之后每月一次，持续3个月，之后按规定方案进行。

绒毛膜癌患者的随访需持续5年，包括月经图、2年避孕、乳腺常规检查、妇科检查、第一年每月检测一次血清hCG水平，第二年每3个月检测一次，第三年每4个月检测一次，第四年和第五年每年检测两次，之后每年检测一次。盆腔器官超声检查和肺部X光或CT检查：第一年每2个月检测一次，之后每年检测一次。

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