氧化磷酸化缺陷导致的线粒体疾病

电子传递和氧化磷酸化缺陷引起的线粒体疾病

该组疾病的人口频率为1：10,000个活产婴儿，而由线粒体DNA缺陷引起的疾病的人口频率约为1：8000。

病因。由电子传递和氧化磷酸化缺陷引起的线粒体疾病具有遗传异质性的特征，这是由于电子传递过程的遗传控制（细胞核和线粒体DNA）的二元性造成的。除Menkes毛发多营养不良症外，绝大多数由核突变引起的疾病都是常染色体隐性遗传。

线粒体DNA突变引起的疾病通过母系遗传（细胞质遗传）。其缺失通常在谱系中偶尔发现。基因组间相互作用的紊乱——核编码的多个线粒体突变和缺失（DNA拷贝数减少）——可以具有常染色体显性遗传或常染色体遗传。

在该组疾病的发病机制中，遗传决定的呼吸链酶复合物缺陷、氧化磷酸化缺陷以及线粒体结构蛋白缺陷和特定蛋白质跨膜转运障碍起着主要作用。结果，整个组织呼吸系统的功能被破坏，细胞内的氧化还原过程受到影响，氧化不足的产物在线粒体和细胞质中积聚，并形成乳酸酸中毒。

症状。与呼吸链和氧化磷酸化缺陷相关的疾病的一个特征是其病程进展，且临床症状的发病年龄跨度广泛——从新生儿期到成年期。新生儿期或出生后前三个月，可出现先天性乳酸酸中毒、皮尔逊综合征、致死性良性婴儿肌病、门克斯毛发多营养不良症；1-2岁，可出现利氏病和阿尔珀斯病。3岁及以上，可出现卡恩斯-塞尔综合征、MELAS、MERRF、莱伯视神经病变、进行性眼外肌麻痹、线粒体肌病、肌神经胃肠脑病等。

在疾病晚期，以下症状会逐渐显现：呼吸和神经窘迫综合征、精神运动发育迟缓、癫痫、共济失调、眼肌麻痹、体力活动耐受性下降、肌病综合征。此外，还常常伴有其他器官和系统损害的征兆：心血管系统（心肌病、心脏传导受损）、内分泌系统（糖尿病和尿崩症、甲状腺功能障碍、甲状旁腺功能减退症）、视觉和听觉器官（视神经萎缩、色素性视网膜炎、白内障、听力损失）、肾脏（肾小管疾病）、肝脏（肿大）。患者通常伴有身体和性发育受损。

实验室检查可发现线粒体疾病的特征性体征，例如代谢性酸中毒、血液中乳酸和丙酮酸水平升高、酮血症（通常仅在碳水化合物负荷后检测出）、总肉碱水平降低、尿液中有机酸排泄增加（乳酸、二羧酸、3-甲基戊二酸、克雷布斯循环中的三羧酸等）。有时还会观察到血氨含量升高和低血糖。在白细胞或成纤维细胞中，可检测到呼吸链酶复合物活性降低。

在肌肉组织活检中，光学显微镜检查可发现特征性的RRF现象和线粒体功能不全（呼吸链酶活性降低）的组织化学征象。电子显微镜检查常可发现线粒体异常及其数量变化。

线粒体DNA损伤的绝对标准是检测到线粒体DNA突变（点突变、单缺失和多缺失、重复等），这些突变可以通过现代分子遗传学分析方法在肌肉组织活检中检测出来。然而，未检测到线粒体突变并不能完全排除线粒体疾病的诊断，因为这可能与患者体内存在罕见突变、嵌合细胞和组织损伤以及核DNA损伤的可能性有关。

对神经肌肉疾病、重症肌无力、脂肪酸β-氧化障碍疾病、有机酸血症、心肌病、糖尿病、多发性硬化症、围产期神经系统损伤后果等进行鉴别诊断。

对于因电子传递和氧化磷酸化缺陷而患线粒体疾病的儿童，治疗应采取多方面措施，包括合理饮食和多种药物。联合使用针对不同能量代谢阶段的药物，比单一药物治疗更能取得积极效果。

饮食疗法的特点是将饮食中的碳水化合物含量减少至10g/kg，因为大量摄入易消化的碳水化合物，呼吸链功能受损，会加深现有的细胞能量代谢缺陷。

为了纠正受损的电子传递过程，处方辅酶Q-10（90-200毫克/天，至少6个月），琥珀酸（5毫克/千克/天，间歇疗程3-4天，总持续时间3个月）和细胞色素C（4毫升，每天肌肉注射或静脉注射，每年10次注射，3-4个疗程）。

电子传递校正剂与辅助因子疗法相结合，可改善细胞能量代谢的酶促反应（烟酰胺60-100毫克/天，维生素B1、_B2、_B6 10-20毫克/天，生物素1-5毫克/天），硫辛酸50-100毫克/天，左卡尼汀制剂25-30毫克/千克/天）。为了对抗酸中毒，使用二甲膦酸（30毫克/千克或每5千克体重1毫升15%溶液，每日3次，持续1个月）。推荐使用抗氧化剂：维生素E（100-200毫克/天），抗坏血酸（500毫克/天）。

因此，迄今为止，在研究线粒体病理学和纠正已发现的线粒体功能障碍的方法方面已经积累了大量经验，并形成了一个新的方向——线粒体医学。本节提供的信息仅反映了人类病理学广阔领域知识的一小部分。仍有许多未解之谜，这使得开发诊断和治疗这些疾病的有效方法变得复杂，而这对于儿科实践尤为重要。

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