先天性角化障碍：原因、症状、诊断、治疗

先天性（先天性）角化不良（Dyskeratosis congenita）首次描述是由皮肤科医生Zinsser于1906年提出的，20世纪30年代由皮肤科医生Kohl和Engman对其进行了补充，因此这种罕见的遗传性病理的另一个名称是“Zinsser-Kohl-Engman综合征”。

先天性角化不良症（简称Zinsser-Engmann-Cole综合征）是一种罕见疾病，多数情况下以X连锁隐性遗传方式遗传，致病基因位于Xq28。

先天性（先天性）角化不良的症状

主要临床症状为皮肤异色症、指甲营养不良性改变、口腔和生殖器黏膜白斑。常可见手掌和足底角化症，以及毛发、牙齿、骨骼和肌肉组织、眼睛和其他器官的缺损。血液学改变类似于范康尼贫血，并伴有骨髓发育不全。患者有较高的恶性肿瘤发生率，包括在白斑区。男性患者更易受累。病因不明。有证据表明细胞分裂过程中断，染色体不稳定，伴有姐妹染色单体交换增加，2q33 和 8q22 位点出现断裂，提示致癌基因位于这些位点。

有证据表明骨髓干细胞存在缺陷，免疫反应不足。

先天性角化不良的经典诊断三联征包括以下症状：面部、颈部和肩部皮肤网状色素沉着，指甲营养不良，粘膜白斑。总共描述了约 200 例先天性角化不良病例。四分之三的病例以 X 连锁隐性遗传方式遗传，其余为常染色体隐性或常染色体显性遗传。根据遗传类型，男女性的比例为 4.7:1。有趣的是，常染色体隐性遗传和常染色体显性遗传病例实际上可能代表 X 连锁遗传病例，在女性携带者中 X 染色体不对称失活，而只有携带先天性角化不良基因突变的 X 染色体处于活性状态。先天性角化不良症的基因之一被定位于Xq28区域，名为角化不良蛋白（dyskeratin）。有人推测角化不良蛋白在抑制表达其的细胞凋亡方面发挥着作用。

值得注意的是，诊断年龄存在显著差异。总体而言，常染色体显性遗传的先天性角化不良似乎比X连锁遗传和常染色体隐性遗传的先天性角化不良症状较轻。

约 85% 的患者会罹患再生障碍性贫血，因此先天性角化不良是继范康尼贫血之后第二大常见的骨髓衰竭类型。皮肤和皮肤附属物的变化最常在出生后 10 年内发现，指甲变化尤为典型：起初，指甲变脆，出现纵向条纹，类似于受真菌感染的指甲。随着年龄的增长，指甲变化会逐渐加重，通常到 20 岁时，个别甲板会完全消失，第五个脚趾尤其常见。网状脱色多种多样 - 从皮肤上短暂的灰色网状图案到大面积（直径约 4-8 毫米）的脱色区域，背景为深色色素沉着。网状脱色在颈部和胸部尤为明显。口腔黏膜白斑最常出现在 20 岁时。先天性角化不良症所有皮肤表现的一个共同特征是其会随着年龄增长而加重。外胚层发育不良的体征通常比血细胞减少症的出现早几年，有时先天性角化不良症的诊断是在血液学改变出现后才确诊的，尽管回顾性分析通常使我们能够识别其他特征性体征的早期表现。值得注意的是，再生障碍性贫血发展后也出现了特征性皮肤改变的病例。除了经典的诊断三联征外，先天性角化不良症患者还描述了许多外胚层衍生物的异常，有时这些异常的临床表现组合非常奇怪，导致患者需要咨询不同专科的医生。

先天性角化不良伴造血功能不全的平均诊断年龄约为8岁，与范康尼贫血伴全血细胞减少的发病年龄大致相同。最常见的首发临床症状是进行性血小板减少引起的反复鼻出血，这往往在贫血和中性粒细胞减少出现之前数年出现。先天性角化不良伴再生障碍性贫血的血液学特征并无特异性，除了全血细胞减少外，还可检测到大红细胞症和血红蛋白（Hb F）浓度升高。如果在疾病早期进行骨髓检查，骨髓细胞数量可能会增加，但随着后期血细胞减少的增加，骨髓细胞数量不可避免地会减少。

先天性角化不良症会影响所有三个胚层的衍生物——内胚层、中胚层和外胚层。在先天性角化不良症描述的异常中，值得注意的是严重的进行性免疫缺陷，有时伴有小脑发育不全（Hoyeraall-Hreidarsson综合征），易发展为肝硬化和肝肺纤维化，以及易患恶性肿瘤。20多名先天性角化不良症患者被确诊为恶性肿瘤，最常见的是口咽部和胃肠道受累，根据组织学类型，腺癌和鳞状细胞癌占主导地位。

与范康尼贫血不同，针对所有遗传类型的先天性角化不良症患者细胞对双功能断裂剂（二环氧丁烷、丝裂霉素或氮芥）的敏感性研究均未发现染色体异常数量增加，这使得我们能够明确区分这两种有时表型相似的疾病。先天性角化不良症导致的骨髓衰竭的保守治疗非常困难，迄今为止疗效并不理想。部分患者可通过使用雄激素短暂改善造血功能。

病理形态学。表现为表皮轻微变薄，轻度角化过度，基底层色素沉着不均匀，真皮层中黑素细胞数量增加，黑素细胞通常位于乳头层和网状层上部的血管周围，有时也出现在皮下组织中。

在真皮上层，可见条带状或局灶性淋巴组织细胞浸润。VG Kolyadenko 等人（1979 年）发现胶原纤维结构破坏，表现为均质化和弹性纤维碎裂。

先天性角化不良的治疗

先天性角化不良症的异基因骨髓移植经验是矛盾的：绝大多数患者可以实现移植物植入，但 GVHD 以及肝、肾和肺的静脉闭塞性疾病导致的异常高死亡率限制了该方法的使用。大剂量放化疗和移植物抗宿主病反应很可能会加速受影响的中胚层和内胚层衍生物的自然演变，因为在患有先天性角化不良症的患者中，静脉闭塞性疾病和特发性肝硬化以及特发性间质性肺炎的病例被描述为疾病自然演变的变体并且超出了同种异体 BMT 的范围。成功的骨髓移植的另一个障碍是可能使用同样患有先天性角化不良症但尚未出现疾病症状的兄弟姐妹作为捐赠者。

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