马丁-贝尔综合征

马丁-贝尔综合征于1943年由医生发现，并以其命名。该病是一种遗传性疾病，会导致智力障碍。1969年，该病的特征性X染色体变异（远端手臂脆弱）被发现。1991年，科学家发现了导致该病发生的基因。该病也被称为“脆性X染色体综合征”。男孩和女孩均易患该病，但男孩的发病率更高（3倍）。

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流行病學

马丁-贝尔综合征是一种相当常见的疾病：每1000名男性中，有0.3-1.0人患有此病，每1000名女性中，有0.2-0.6人患有此病。此外，患有马丁-贝尔综合征的儿童在各大洲出生的频率相同。显然，国籍、肤色、眼睛形状、生活条件和人们的幸福感都不会影响该病的发病率。其发病率仅与唐氏综合征的发病率相当（每600-800名新生儿中，就有1人患病）。五分之一的男性携带者身体健康，没有临床或基因异常，其余的则有轻度至重度智力障碍的迹象。在女性携带者中，略多于三分之一的人患有此病。

脆性X染色体综合征的发病率约为每2,500-4,000名男性中1人，每7,000-8,000名女性中1人。女性携带者的患病率估计为每130-250人中1人；男性携带者的患病率估计为每250-800人中1人。

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原因 马丁-贝尔综合征

马丁-贝尔综合征是由于人体完全或部分停止产生特定蛋白质而引起的。这是由于位于X染色体上的FMR1基因缺乏应答而发生的。突变是由于基因状态（等位基因）不稳定的结构变体重组而发生的，而不是一开始就发生的。该疾病仅通过男性遗传，男性不一定患病。男性携带者会将该基因以不变的形式遗传给他们的女儿，因此她们的智力障碍并不明显。随着基因从母亲进一步传递给孩子，该基因发生突变，并出现该疾病的所有特征。

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風險因素

一个明显的风险因素是遗传。这些突变涉及的代数越多，疾病就越严重。目前尚不清楚遗传结构为何会发生变化。

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發病

Martin-Bell综合征的发病机制基于基因装置的突变，这种突变导致FMR蛋白的生成受阻。FMR蛋白是一种对人体至关重要的蛋白质，尤其对神经元至关重要，并且存在于各种组织中。研究表明，FMR蛋白直接参与调节脑组织中发生的翻译过程。这种蛋白质的缺失或身体对其生成受限会导致智力障碍。

在该疾病的发病机制中，基因高甲基化被认为是一个关键障碍，但目前尚未能够明确确定该障碍的发展机制。

同时，还发现了病理学的位点异质性，这与多等位基因以及多位点有关。确定了疾病发展的等位基因变异的存在，这些变异是由点突变的存在以及FMRL型基因的破坏引起的。

患者还存在两个对叶酸敏感的脆性三联体，位于300 kb处，以及距离包含FMR1基因的脆性三联体150万至200万bp处。FRAXE和FRAXF基因突变（它们在上述脆性三联体中被识别）的机制与马丁·贝尔综合征的致病机制相关。该机制由GCC和CGG重复序列的扩散引起，这会导致所谓的CpG岛甲基化。除了经典的病理类型外，还有两种罕见类型，其差异在于三核苷酸重复序列的扩增（在男性和女性减数分裂中）。

研究发现，在该综合征的经典形式中，患者缺乏一种特殊的FMR1类型的核质蛋白，该蛋白具有结合各种mRNA的功能。此外，这种蛋白质还能促进一种复合物的形成，该复合物有助于在核糖体内部进行翻译过程。

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症狀 马丁-贝尔综合征

如何识别儿童疾病？早期症状有哪些？在孩子出生后的头几个月，马丁-贝尔综合征很难被识别，但有时会出现肌张力下降。一年后，该病的临床表现更加明显：孩子开始走路和说话较晚，有时甚至完全无法说话。孩子会过度活跃，随意挥舞手臂，害怕人群和噪音，性格固执，容易突然发怒，情绪不稳定，癫痫发作，不愿与人目光接触。马丁-贝尔综合征患者的外貌特征也容易暴露病情：耳朵突出且较大，额头沉重，面部细长，下巴突出，斜视，手脚宽大。内分泌失调也是其特征：通常体重过重，肥胖，男性睾丸较大，青春期提前。

马丁-贝尔综合征患者的智力水平差异很大：从轻度智力障碍到重度智力障碍。如果正常人的平均智商（IQ）为100，天才为130，那么易感人群的智商则为35-70。

该病理的所有临床症状均可通过三联征的主要表现来表征：

• 智力低下（智商为35-50）；
• 畸形恐惧症（有招风耳和下颌突出症状）；
• 大睾丸症，在青春期开始后出现。

约80%的患者还患有二尖瓣脱垂。

然而，只有 60% 的患者会表现出该综合症的完整症状。10% 的患者仅出现智力障碍，其余患者则会出现其他症状组合。

这种疾病在早期就出现了以下症状：

• 病童与其他同龄人相比，智力发育明显落后；
• 注意力和集中力障碍；
• 坚强的固执；
• 孩子们很晚才开始走路和说话；
• 观察到多动症和言语发育障碍；
• 非常强烈且无法控制的愤怒；
• 可能会出现缄默症——即儿童完全缺乏说话能力；
• 婴儿出现社交焦虑，并且可能因巨大的噪音或任何其他响亮的声音而感到恐慌；
• 孩子不受控制地、混乱地挥动手臂；
• 表现出害羞，孩子害怕在拥挤的地方；
• 出现各种强迫观念，情绪状态不稳定；
• 婴儿可能不愿意与人进行眼神接触。

在成人中观察到以下病理症状：

• 具体外观：细长的脸，额头宽阔，大耳朵突出，下巴突出；
• 扁平足、中耳炎和斜视；
• 青春期开始得相当早；
• 可能会出现肥胖；
• 在马丁-贝尔综合征中经常观察到心脏缺陷；
• 在男性中，可以观察到睾丸增大；
• 关节活动变得非常灵活；
• 体重和身高急剧增加。

診斷 马丁-贝尔综合征

要诊断马丁·贝尔综合征，您需要联系一位合格的遗传学家。诊断需要通过特定的基因检测来确定是否存在缺陷染色体。

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测试

在疾病早期，会使用细胞遗传学方法进行诊断，即从患者体内取出一小块细胞物质，然后添加叶酸以诱发染色体改变。一段时间后，会发现染色体上某个区域明显变薄，这是脆性X染色体综合征的征兆。

然而，这种测试并不适用于疾病后期的诊断，因为含有叶酸的复合维生素的广泛使用会降低其准确性。

马丁-贝尔综合征的综合诊断是一种分子遗传学检查，包括确定基因中所谓的三核苷酸重复的数量。

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仪器诊断

一种高度特异的仪器诊断方法是 PCR（聚合酶链式反应），它可以研究 X 染色体中所含氨基酸残基的结构，从而确定是否存在马丁贝尔综合征。

还有一种单独的、更具体的病理诊断方法——PCR和毛细管电泳检测相结合。这种方法非常准确，可以检测原发性卵巢衰竭和共济失调综合征患者的染色体病变。

通过脑电图诊断可以确定是否存在缺陷。患有这种疾病的患者具有相似的生物电脑活动。

鑑別診斷

有助于怀疑该综合症的鉴别方法包括：

• 临床——97.5%的患者有明显的智力障碍迹象（中度或重度）；62%的患者有突出的大耳朵；68.4%的患者有突出的下巴和前额；68.4%的男孩有睾丸肥大，41.4%的患者有言语异常（语速不均匀、音量无法控制等）；
• 细胞遗传学 - 对血液进行淋巴细胞培养检查，确定每100个研究细胞中具有脆性X染色体的细胞数；
• 脑电图——记录马丁-贝尔综合征特有的大脑电脉冲变化。

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治療 马丁-贝尔综合征

在成年患者的治疗中，通常会使用抗抑郁药和精神兴奋剂。药物治疗过程由心理学家和精神科医生全程监控。此外，私人诊所还会进行显微注射，注射药物包括脑活素（或其衍生物）以及细胞毒素（例如 Solcoseryl 或 Lidase）。

在共济失调综合征的治疗中，医生会使用血液稀释药物和益智药。此外，医生还会开具氨基酸混合物和血管保护剂。对于原发性卵巢衰竭的女性，医生会使用草药和雌激素进行矫正治疗。

谷氨酰胺受体拮抗剂也用于治疗。

传统上，马丁-贝尔综合征的治疗涉及使用影响疾病症状而非病因的药物。这种疗法包括开具抗抑郁药、神经安定药和精神兴奋剂。并非所有药物都适用于儿童，因此可用的药物种类非常有限。3岁（儿童的最低处方年龄）后可使用的神经安定药包括氟哌啶醇滴剂和片剂、氯丙嗪溶液和哌西嗪滴剂。因此，儿童氟哌啶醇的剂量根据体重计算。成人剂量则根据个体情况开具。口服，起始剂量为0.5-5毫克，每日2-3次，然后逐渐增加至10-15毫克。症状改善后，可降低剂量以维持治疗效果。如果出现精神运动性激越，可肌肉注射或静脉注射5-10毫克，30-40分钟后可重复多次。每日剂量不应超过100毫克。可能出现恶心、呕吐、肌肉痉挛、血压升高、心律失常等副作用。老年人应特别注意，因为已有记录的心脏骤停病例，以及可能出现的迟发性运动障碍（不自主运动）。

抗抑郁药可以增强大脑结构活性，缓解抑郁、紧张情绪，并改善情绪。推荐用于治疗5-8岁马丁-贝尔综合征的药物包括氯米普罗明、舍曲林、氟西汀和氟伏沙明。氟西汀的服用方法如下：随餐服用1-2次（最好在上半天），起始剂量为每日20毫克，必要时可增至80毫克。老年人不建议服用超过60毫克的剂量。疗程由医生决定，但疗程不得超过5周。

可能出现的副作用：头晕、焦虑、耳鸣、食欲不振、心动过速、水肿等。老年人、心血管疾病患者、糖尿病患者服用时需谨慎。

精神兴奋剂是用于增强对外部刺激的感知的精神药物：它们可以增强听觉、反应和视觉。

地西泮是一种用于治疗神经衰弱、焦虑、癫痫发作和抽搐的镇静剂。其给药方式包括口服、静脉注射、肌肉注射或直肠给药。根据病情严重程度，需单独开具处方，最小剂量为5-10毫克，每日5-20毫克。疗程为2-3个月。儿童的剂量需根据体重和个体情况计算。副作用包括嗜睡、冷漠、困倦、恶心、便秘。与酒精合用危险，可能成瘾。

在马丁-贝尔综合征的治疗中，一些病例的病情有所改善，并引入了由动物（脑）制成的药物：脑活素、脑活素和脑活素-M。这些药物的主要成分是肽，可以促进神经元蛋白质的生成，从而补充缺失的蛋白质。脑活素的给药剂量为5-10毫升，疗程包括20-30次注射。该药物适用于1岁以上的儿童，每天肌肉注射1-2毫升，持续一个月。可以重复给药。副作用包括发烧，孕妇禁用。

曾尝试使用叶酸治疗该病，但仅改善了行为方面（攻击性和多动症程度降低，言语改善），而智力方面则没有任何改善。为了改善病情，医生建议使用叶酸，并采用物理疗法、言语治疗、教育和社会矫正。

锂制剂也被认为是有效的，因为它有助于改善患者对社会环境的适应能力和认知能力。此外，它还能调节患者的社会行为。

草药可以作为抗抑郁药用于治疗马丁-贝尔综合征。有助于缓解紧张、焦虑和改善睡眠的草药包括缬草、薄荷、百里香、圣约翰草和洋甘菊。冲泡方法如下：1茶匙干草药需要一杯沸水，煎剂浸泡至少20分钟，主要在晚上睡前或下午服用。加一勺蜂蜜效果更佳。

物理治疗

为了消除神经系统症状，可以进行特殊的物理治疗程序 - 例如在游泳池中锻炼、肌肉放松和针灸。

手术治疗

整形手术也被认为是治疗的一个重要阶段，即通过手术改善患者的容貌。整形手术包括四肢、耳廓以及生殖器的整形。此外，还进行男性乳房发育症、尿道上裂以及其他外观缺陷的矫正。

預防

预防该疾病的唯一方法是对孕妇进行产前筛查。有一些特殊检查可以早期发现病变，一旦发现，建议终止妊娠。另一种方法是进行体外受精 (IVF)，这有助于孩子获得健康的 X 染色体。

患者的预防取决于基因突变是否再次出现或已遗传。为此，需要进行分子遗传学诊断。检测未发现亲属存在“脆性X染色体”，这表明突变的“新鲜度”，这意味着生育马丁-贝尔综合征患儿的风险非常小。在有患者的家庭中，检测将有助于避免病例复发。

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預測

马丁-贝尔综合征的预后良好，但难以康复。预期寿命取决于疾病的严重程度及其相关缺陷。患者可以过上正常的生活。严重的马丁-贝尔综合征患者面临终身残疾的风险。

预期寿命

马丁贝尔综合征不会对健康产生严重的负面影响，因此大多数被诊断患有这种病症的人的预期寿命与标准指标没有差别。

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