抗磷脂综合征

抗磷脂综合征 (APS) 的特点是具有特定的临床和实验室症状复合体，包括静脉和/或动脉血栓形成、各种形式的产科病理（主要是习惯性流产）、血小板减少症，以及在循环血液中存在抗磷脂抗体 (aPL) 的情况下的其他神经、血液、皮肤、心血管综合征。aPL 包括狼疮抗凝物 (LA) 和心磷脂抗体 (aCL)，与带负电荷的膜磷脂或磷脂结合蛋白（β2-糖蛋白-1、膜联蛋白 V）的抗原决定簇发生反应。

APS 单独发生或与其他自身免疫性疾病（尤其是系统性红斑狼疮 (SLE)）同时发生。

APS 的定义基于 2006 年在悉尼通过的国际分类共识标准 [ 1 ]。其临床诊断标准包括血管（静脉或动脉）血栓形成或妊娠期疾病，以及基于至少间隔 12 周两次或两次以上持续性抗磷脂抗体检测的实验室诊断标准。实验室诊断标准中接受的抗磷脂抗体包括狼疮抗凝物 (LAC)、抗心磷脂 (aCL) 以及抗 β2 糖蛋白 I (抗 β2 GPI) IgG 和 IgM。

流行病學

有报道称，APS 的年发病率为每 100,000 人 2.1 人，而估计患病率为每 100,000 人口 50 人 [ 2 ]

据美国学者称，抗磷脂综合征在人群中的发病率高达5%。在习惯性流产患者中，抗磷脂综合征的发病率为27-42%，其他研究人员则为30-35%。未经治疗，85-90%携带磷脂自身抗体的女性会死于胚胎/胎儿疾病。女性继发性抗磷脂综合征的发病率是男性的7-9倍，这可能是因为女性更容易患系统性结缔组织疾病。

抗磷脂综合征的治疗尤其重要，因为该病的主要并发症是血栓形成。尤其重要的是：

• 22%的抗磷脂综合征女性有血栓病史，6.9%有脑血管血栓病史；
• 24% 的血栓并发症发生在怀孕期间和产后期间。

在怀孕期间和产后期间，血栓并发症的风险会增加，因为在血容量过多的背景下，血液的凝血潜力会生理性增加。

原因 抗磷脂综合征

当没有自身免疫性疾病的证据时，抗磷脂综合征可能是原发性的，或者在 40% 的病例中，抗磷脂综合征可能是继发于系统性红斑狼疮 (SLE) 等自身免疫过程的。[ 3 ]

尽管人们对抗磷脂综合征（APS）的发病机制进行了积极的研究，但该病的病因仍不清楚。已知在某些情况下，感染因素可以触发抗磷脂综合征（aPL）的产生。[ 4 ]

在病毒感染（丙型肝炎病毒、HIV、巨细胞病毒、腺病毒、带状疱疹病毒（带状疱疹）、风疹、麻疹等）、细菌感染（结核病、葡萄球菌和链球菌感染、沙门氏菌病、衣原体病）、螺旋体病（钩端螺旋体病、梅毒、疏螺旋体病）、寄生虫感染（疟疾、利什曼病、弓形虫病）的背景下，观察到 aPL 滴度增加。

遗传风险因素会增加抗磷脂抗体相关血栓形成的风险，例如凝血因子突变。据报道，HLA-DR7、DR4、DRw53、DQw7 和 C4 无效等位基因与抗磷脂综合征相关。[ 5 ] 家族和人群研究表明，最可能与抗磷脂抗体 (aPL) 和抗磷脂综合征 (APS) 易感性的基因位点是 HLA-DR4、DR7、DR9、DR13、DR53、DQ6、DQ7 和 DQ8，尤其是在一些族群中最常见的基因位点似乎是 HLA-DR4 和 HLA-DRw53。[ 6 ]

β2GPI 基因多态性是人类白细胞抗原 (HLA) 区域之外发现的首批抗磷脂综合征遗传风险因素之一。最近的一项荟萃分析 [ 7 ] 发现，β2GPI Val/Leu247 多态性与抗磷脂综合征之间存在关联，功能性研究也发现该变异与抗 β2GPI 抗体的产生之间存在相关性。[ 8 ]

其他可能在APS病因中发挥作用的基因包括参与炎症反应的基因，如Toll样受体4（TLR4）和Toll样受体2（TLR2），[ 9 ]，[ 10 ]以及参与血小板粘附的基因，如整合素亚基α2（GP Ia）和整合素亚基β3（GP IIIa）[ 11 ]，[ 12 ]（在经历过血栓事件的患者中）。其他基因包括参与血液凝固级联的基因，如蛋白C受体（PROCR）和Z依赖性蛋白抑制剂（ZPI）。[ 13 ]，[ 14 ]

22 项研究共发现 16 个与血栓性 PAPS 相关的基因：PF4V1（血小板因子 4 变体 1）、SELP（选择素 P）、TLR2（Toll 样受体 2）、TLR4（Toll 样受体 4）、SERPINE1（丝氨酸蛋白酶抑制剂家族成员 E 1）、B2GP1（β-2-糖蛋白 I）、GP Ia（整合素 α2 亚基）、GP1BA（血小板糖蛋白 Ib α 亚基）、F2R（凝血因子 II 受体）、F2RL1（凝血因子 II 受体样受体 1）、F2（凝血因子 II）、TFPI（组织因子途径抑制物）、F3（凝血因子 III）、VEGFA（血管内皮生长因子 A）、FLT1（FMS 相关酪氨酸激酶 1）和 TNF（肿瘤坏死因子）。[ 15 ]，[ 16 ]

發病

发病机制基于静脉和动脉血栓形成（非炎症性），可发生在血管床的任何部位。

尽管抗磷脂综合征的发病机制研究活跃，但单凭aPL的存在是否会导致血栓形成，为何部分aPL滴度升高的患者并未出现血栓形成，以及为何并非所有病例都会出现灾难性的抗磷脂综合征，仍不清楚。双因素假说认为aPL的存在是血栓形成的潜在危险因素，而血栓形成则在另一个血栓形成倾向因素存在的情况下实现。

血栓形成倾向有原发性（遗传决定）和继发性（获得性、症状性）两种形式，它们在病因、止血障碍的性质、并发症和预后方面有所不同，需要采取不同的预防和治疗方法，但通常具有相似的临床表现。

静脉血栓形成患者的原发性（遗传决定的）血栓形成倾向和获得性血栓形成倾向

原发性（遗传决定的）血栓形成倾向： -

• 凝血因子V（因子V莱顿）基因多态性G1691A；
• 凝血酶原基因（凝血因子 II）的多态性 G20210A；
• 编码亚甲基四氢叶酸还原酶的基因的纯合基因型677TT；
• 缺乏天然抗凝剂[抗凝血酶 III (AT III)、蛋白质 C 和 S]；
• 粘稠血小板综合征；
• 高同型半胱氨酸血症；
• 凝血因子 VIII 的活性或数量增加；
• 罕见原因（异常纤维蛋白原血症、因子XII、XI、肝素辅因子II、纤溶酶原缺乏）。

获得性条件：

• 恶性肿瘤；
• 外科手术干预；
• 创伤（尤其是长骨骨折）；
• 怀孕和产后时期；
• 服用口服避孕药，绝经后替代疗法；
• 固定；
• 骨髓增生性疾病（真性红细胞增多症、血小板增多症、骨髓增生性改变、原发性血小板增多症）；
• 高同型半胱氨酸血症；
• 充血性心力衰竭；
• 肾病综合征（尿液中 AT III 丢失）；
• 高粘滞血症；
• 巨球蛋白血症（瓦尔登斯特伦病）；
• 骨髓瘤疾病；
• 抗磷脂综合征；
• 永久性中心静脉导管；
• 炎症性肠病；
• 肥胖。

APS 作为血源性血栓形成倾向的一种变体（主要指静脉血栓形成），是血源性血栓形成倾向的常见形式。其在各种部位静脉血栓形成中所占比例为 20% 至 60%。然而，APS 在静脉血栓形成患者群体中的真实患病率仍不清楚。目前，APS 是一个普遍的医学问题，对其研究早已超出了风湿性疾病，尤其是在系统性红斑狼疮 (SLE) 中，这种自身免疫性血源性血栓形成倾向的研究最为深入。由于临床表现的不可预测性和多样性，APS 可以说是内科临床中最神秘的血源性血栓形成倾向形式之一。

APS 中的血栓状况可由以下机制引起。

抑制生理性抗凝蛋白C和B、AT III的活性（减少肝素依赖性活化），导致凝血酶血症。

抑制纤维蛋白溶解：

• 纤溶酶原激活剂抑制剂（PA1）增加；
• 抑制因子 XII 依赖性纤维蛋白溶解/

内皮细胞活化或损伤：

• 增强内皮细胞的促凝活性；
• 组织因子和粘附分子表达增加；
• 前列环素合成减少；
• 增加血管性血友病因子的产生；
• 破坏血栓调节蛋白的功能活性，诱导内皮细胞凋亡。

血小板的活化和聚集是由于抗磷脂酶 (aPL) 与血小板膜表面的蛋白质-磷脂复合物相互作用，血栓素的合成增加，以及血小板活化因子水平的升高引起的

抗内皮抗体和β-糖蛋白-1抗体能够与瓣膜内毛细血管内皮细胞膜和浅表心内膜的各种抗原发生反应，导致瓣膜组织细胞纤维增生浸润、局灶性纤维化和钙化以及瓣膜变形。

在 aPL 相关胎儿丢失的实验模型中，获得的数据证实了肿瘤坏死因子-a (TNF-a) 在这方面的重要性。

症狀 抗磷脂综合征

APS的临床表现[ 17 ]

常见（>20% 的病例）

• 静脉血栓栓塞症。
• 血小板减少症。
• 流产或失去胎儿。
• 心脏病发作或短暂性脑缺血发作。
• 偏头痛。
• 青斑网。

罕见（占病例的 10-20%）

• 心脏瓣膜疾病。
• 先兆子痫或子痫。
• 早产。
• 溶血性贫血。
• 缺血性心脏病。

非常罕见（<10％的病例）

• 癫痫。
• 失智。
• 舞蹈病。
• 视网膜动脉阻塞。
• 肺动脉高压。
• 腿部静脉溃疡。
• 格恩格伦。
• 骨坏死。
• 肾病。
• 肠系膜缺血。

<1% 的病例

• 肾上腺出血。
• 横贯性脊髓炎。
• 布德-加利综合征。
• 斯内登综合征。
• 呼吸窘迫综合征。
• 艾迪生氏综合症。
• 肝脏再生结节增生。
• 骨坏死。
• 皮肤坏死。

虽然APS的心脏表现不在本病的诊断标准之内，但心脏病变仍然是非血栓性血管病的重要表现，其范围从无症状的瓣膜病变到危及生命的心肌梗死。

抗磷脂综合征的心脏病学表现

诊断	APS 中发生的频率，%
瓣膜病变 赘生物（假感染性心内膜炎） 瓣叶增厚、纤维化和钙化 瓣膜功能障碍（通常是功能不全）	- 超过 1 超过 10 超过 10
心肌梗死： 冠状动脉大分支血栓形成、 心肌内血栓 形成、冠状动脉搭桥术后再狭窄、 经皮冠状动脉腔内成形术后再狭窄	超过 1 超过 1
心室收缩或舒张功能受损（慢性缺血功能障碍）	超过 1
心内血栓形成	小于 1
动脉高血压	超过20
肺动脉高压	超过 1

抗磷脂综合征中的动脉高血压

抗磷脂综合征的常见临床症状（高达28-30%）。该症状可由血栓性微血管病、大肾血管血栓形成、肾梗死、腹主动脉血栓形成等引起的肾内缺血引起。APS的动脉高血压通常不稳定，在某些情况下甚至稳定，为恶性病变。对于临床医生来说，动脉高血压与网状青斑和脑血管血栓形成等特征性皮肤病变的结合非常重要，这种疾病被称为Sneddon综合征。

30-80% 的 SLE 合并 APS 患者和原发性 APS 患者会出现心脏瓣膜损伤。即使在原发性 APS 和继发性 APS（SLE 患者）中没有血管或产科病变，瓣叶增厚（在二尖瓣中）也是 aPL 阳性患者最常见的心脏表现。约 8% 的病例会出现三尖瓣增厚。据认为，瓣膜病变在原发性 APS 中更为常见，并且与 aPL 滴度有关。APS 中的瓣膜病变类似于 SLE 中的瓣膜病变：瓣叶增厚（超过 3 毫米）、沿瓣膜闭合边缘或二尖瓣心房表面和/或主动脉瓣心室表面出现不对称结节性生长。变化可能包括轻微到严重的瓣膜变形（不太常见），伴有心源性哮喘发作和严重循环衰竭，需要手术治疗。尽管心脏瓣膜损伤并未被列入APS的现代诊断标准中，但一旦出现瓣膜疾病，就需要密切的医疗监督，因为对于最初因aPL作用而存在高凝状态的患者，发生中风和短暂性脑缺血发作的可能性很大。

一个重要的标志是心脏二尖瓣和主动脉瓣的钙化，这被认为是冠状动脉粥样硬化病变的标志和有力的预测指标。

冠状动脉血栓性或动脉粥样硬化性闭塞

APS冠状动脉疾病的基础是动脉血栓形成，它可能伴随冠状动脉粥样硬化，或者更有趣的是，在没有炎症或动脉粥样硬化血管壁疾病的情况下，成为血栓性血管病的表现。原发性APS心肌梗死的发病率很低，而继发性APS外周动脉和冠状动脉粥样硬化的发病率高于人群。对于有冠状动脉病变或心肌梗死的年轻患者，尤其是在缺乏冠心病客观危险因素的情况下，应进行APS诊断。

收缩和/或舒张功能障碍

研究较少，真实患病率尚不清楚。有报道称，PAFS 患者左心室或右心室舒张功能受损程度较重，而 SLE 患者左心室收缩功能受损。研究人员认为，收缩和舒张功能障碍是基于血栓性血管病背景下的慢性缺血性心肌病。

肺动脉高压常与静脉血栓形成患者的肺血栓栓塞性疾病相关，并常导致右心室衰竭和肺心病。APS 患者的特点是容易复发血栓栓塞并发症。对于原发性肺动脉高压患者，除了检测遗传性血栓形成倾向标志物外，还应进行 APS 筛查，因为微循环床中存在血栓形成的可能性。

心内血栓可以在任何心腔中形成，临床表现类似于心脏肿瘤（粘液瘤）。

形式

抗磷脂综合征有以下几种类型：

原发性APS是一种独立的疾病，持续时间较长，且无其他主要病理学征兆。这种诊断需要医生保持一定的警惕，因为原发性APS可能随着时间的推移转化为系统性红斑狼疮（SLE）。

在 SLE 或其他疾病的框架内发展为继发性 APS。

灾难性APS，特征是广泛血栓形成导致多器官衰竭，弥漫性血管内凝血综合征（DIC综合征）。

並發症和後果

灾难性抗磷脂综合征 (CAPS) 是一种罕见且可能危及生命的抗磷脂综合征 (APS) 并发症，需要紧急治疗。不到 1% 的 APS 患者会出现这种情况。[ 18 ]

診斷 抗磷脂综合征

2006年，抗磷脂综合征的诊断标准进行了修订。[ 19 ]

临床标准

血管血栓形成

• 任何组织或器官中出现一次（或多次）动脉、静脉或小血管血栓形成的临床表现。除浅表血栓形成外，所有血栓形成均需进行血管造影、多普勒或病理学检查。病理学确诊必须以无明显血管壁炎症为前提。
• 妊娠病理学
  • 一例或多例妊娠 10 周后形态正常的胎儿宫内死亡（通过超声检查或直接检查胎儿可证明形态正常）。
  • 一例或多例因重度子痫前期、子痫、或重度胎盘功能不全，导致妊娠34周前形态正常的胎儿早产。
  • 妊娠10周前连续3次或3次以上自然流产（不包括子宫解剖缺陷、激素紊乱、母方或父方染色体异常）。

实验室标准

• 使用标准化酶联免疫吸附测定法在 12 周内至少 2 次在血清中测定 IgG 同型和/或 IgM 同型心磷脂抗体，达到中等或高滴度，
• 使用标准化酶联免疫吸附测定法在 12 周内至少两次在血清中测定中等或高滴度的 β2-糖蛋白-1 IgG 同型和/或 IgM 同型抗体。
• 至少间隔 12 周的两项或多项研究中血浆中的狼疮抗凝物，如国际血栓和止血学会 (LA/磷脂依赖性抗体研究组) 指南所定义：
• 磷脂依赖性凝血试验（APTT、高岭土凝血时间、凝血酶原时间、罗素蝰蛇毒液试验、textarin 时间）中凝血时间增加；
• 与捐献血浆混合时，筛查试验中凝血时间增加，但无法进行校正；
• 通过添加磷脂来缩短或纠正筛查测试中凝血时间的增加；
• 排除其他凝血病，例如因子 VIII 抑制剂或肝素（延长磷脂依赖性凝血测试）。

确诊抗磷脂综合征 (APS) 需满足一项临床或实验室标准。如果检测到抗磷脂综合征 (aPL) 且无临床表现，或检测到临床体征且未经实验室确诊，且持续时间少于 12 周或超过 5 年，则应质疑其诊断。APS“血清阴性变体”的概念已被多位研究人员讨论，但该术语并未被普遍接受。[ 20 ]

诊断先天性（凝血因子V、亚甲基四氢叶酸还原酶、凝血酶原、纤溶酶原等基因的多态性）和获得性血栓形成危险因素并不排除发生抗磷脂综合征的可能性。

根据是否存在某些 APL，APS 患者可分为以下几类：

• I类——一种以上实验室标志物呈阳性（任意组合）；
• IIa 类 - 仅有 BA 阳性；
• IIb 类 - 仅 aCL 阳性；
• IIc 类 - 仅对 β1-糖蛋白-1 抗体呈阳性。

在询问患者时，建议明确近亲是否有血栓形成和产科疾病，是否存在获得性血栓形成危险因素（创伤、手术、长期飞行、服用激素类避孕药等），并了解产科病史。由于存在罹患APS的风险，对于在缺乏可能的获得性血栓形成危险因素的情况下出现血栓栓塞并发症且有复发倾向的年轻和中年患者，应特别警惕。

体格检查

鉴于临床表现的多样性，患者的检查应针对诊断与各个器官和系统缺血或血栓形成相关的疾病症状，并寻找导致APS发展的潜在疾病。

抗磷脂综合征的主要和最常见（20-30％）临床症状是四肢深静脉血栓形成，妊娠早期自然流产，血小板减少，网状纤维和静脉，偏头痛，急性脑血管意外和短暂性脑缺血发作，肺栓塞，妊娠晚期自然流产，心脏瓣膜增厚或功能障碍，溶血性贫血。根据风湿病研究所的数据，以下疾病的发病率超过 1%：先兆子痫、子痫、癫痫、腿部溃疡、短暂性失明、心肌梗塞、下肢动脉血栓形成、上肢静脉血栓形成、假性血管炎病变、手指和脚趾坏疽、心肌病、心绞痛、瓣膜赘生物、肾脏损害、多发性梗塞性痴呆、皮肤坏死、缺血性骨坏死、肺动脉高压、锁骨下静脉血栓形成、急性脑病、主动脉冠状动脉搭桥术（CABG）后再狭窄、胃肠道损害（食管和肠缺血）、视网膜动脉血栓形成、脾梗塞，肺微血栓形成、视神经病变。抗磷脂综合征较为少见的表现包括短暂性遗忘症、脑静脉血栓形成、脑共济失调、心内血栓形成、胰腺梗死、Addison病、肝损伤（布加综合征）、视网膜静脉血栓形成、甲床出血、产后心肺综合征。

APS 的实验室诊断（《APS 国际初步分类标准》，悉尼，2005 年）基于狼疮抗凝物检测和抗磷脂 (aPL) 滴度测定。同时，对受试血浆和正常血浆进行筛查试验（APTT、高岭土血浆凝血时间、稀释罗素蝰蛇毒检测、稀释凝血活酶时间检测），使用受试血浆和正常血浆混合物（筛查试验结果显示持续性低凝状态）进行确认试验，以及使用含有过量补偿性磷脂的受试血浆（筛查试验结果显示凝血时间正常化）进行确认试验。

目前，尚未证实抗β2-糖蛋白-1复合物及其辅因子蛋白（磷脂酰丝氨酸、磷脂酰肌醇、磷脂酰乙醇胺、磷脂酰胆碱、凝血酶原等）的总抗体水平与APS的发生发展之间存在关联。在至少间隔6周的两次测量中，IgG和IgM类ACL抗体以及IgG和IgM类β2-糖蛋白-1抗体的中度至显著升高（这被视为APS的实验室诊断标准）被认为具有临床意义。

对于APS患者，建议检测同型半胱氨酸水平，这是动脉粥样硬化和血栓形成（复发性静脉血栓形成、中风、心肌梗死、颈动脉疾病）的独立危险因素。此外，还可以检测是否存在遗传性或其他获得性血栓形成倾向，以确定血栓形成及其复发的风险。

仪器方法包括：

• 血管超声多普勒扫描和静脉造影：用于静脉和动脉血栓形成的局部诊断；
• 多普勒超声心动图：可诊断APS和SLE（利布曼-萨克斯心内膜炎）患者的瓣膜变化、心内血栓以及肺动脉高压的存在和程度。瓣膜损伤与风湿性瓣膜炎的显著区别在于APS患者的瓣叶增厚，并延伸至瓣叶中部和基部。APS患者的瓣膜腱索损伤极为罕见；
• 放射性同位素肺闪烁显像和血管肺造影检查：验证肺栓塞并确定是否需要溶栓治疗；
• 心电图、24小时动态心电图监测（确认心肌缺血）、血压监测；
• 心导管检查及冠状动脉造影：用于评估患者冠状动脉血流状况，以及冠状动脉有无粥样硬化病变；
• 心脏及大血管磁共振成像：鉴别心内血栓与心脏肿瘤（粘液瘤）的必备方法。在某些情况下，它可以作为研究心肌活力和灌注的替代方法；
• 心脏的计算机断层扫描、多螺旋和电子束断层扫描：对冠状动脉钙化作为冠状动脉粥样硬化的标志以及心腔内的血栓进行诊断和定量评估。

治療 抗磷脂综合征

抗磷脂综合征 (APS) 的治疗旨在降低出现更多血栓的风险。[ 21 ]

由于抗磷脂综合征发生机制的异质性，目前尚无统一的国际标准来治疗和预防血栓并发症，而血栓并发症主要决定了此类血源性血栓形成倾向的预后。

由于APS的发生发展基于从毛细血管到大血管的血栓性血管病，其表现为复发风险高的血栓形成，因此所有APS患者，尤其是有心血管损害征兆的患者，即使没有获得性血栓形成风险因素，也应接受抗磷脂综合征的预防性抗凝治疗。在系统性红斑狼疮（SLE）患者的APS发展中，糖皮质激素和细胞生长抑制药物与抗凝作用一起用于治疗。然而，长期使用糖皮质激素治疗具有促凝活性，即增加血栓形成的风险。

目前，大多数作者建议，对于因APS引起的瓣膜病变而无临床症状的患者，应开具抗血小板治疗方案——低剂量乙酰水杨酸。对于瓣膜结构损伤、心内血栓形成、肺动脉高压、左心室收缩或舒张功能障碍的患者，如果出现血栓栓塞并发症，则需要采取更积极的措施来维持稳定的低凝状态。长期服用维生素K拮抗剂可以实现这一目标。对于合并血源性血栓形成倾向（APS + 遗传因素）以及获得性血栓形成风险因素的患者，预防性抗凝治疗可以无限期，甚至终身进行。

预防性抗凝治疗的主要药物是华法林，一种香豆素衍生物。与其他血源性血栓形成倾向一样，华法林的剂量是个体化选择的，取决于由凝血酶原时间确定的标准INR，同时考虑所用凝血活酶的敏感性。在急性血栓形成的情况下，应同时使用华法林和肝素，最小剂量为停用肝素前一天 INR 达到 2.0。因此，在没有其他血栓形成风险因素的情况下，APS 的最佳 INR 值为 2.0-3.0，在复发性血栓形成风险较高的情况下（存在获得性和遗传性血栓形成风险因素），最佳 INR 值为 2.5-3.5。长期使用华法林的主要问题是出血并发症的风险，在某些情况下需要调整该药的剂量或停药。此外，APS患者发生华法林坏死（开始使用香豆素类药物后第3-8天出现反弹性血栓形成）的风险可能会增加，这是由于皮肤小血管血栓形成所致。这种严重的并发症在天然抗凝剂（蛋白C和S）活性受损的患者中会加剧，尤其是由于V莱顿多态性导致凝血因子V对活化蛋白产生抗性，这再次强调了对APS患者进行其他血栓形成倾向变异型检测的必要性。如果检测到上述血栓形成倾向的组合，则应重点考虑使用低分子量肝素（LMWH）。

LMWH 的主要区别在于其分子量小于 5400 Da 的组分占主导地位，几乎完全不含传统（未分级）肝素中常见的大分子成分。LMWH 主要抑制 Xa 因子（抗 Xa 活性），而非凝血酶（抗 IIa 活性），因此其抗血栓作用源于其较弱的抗凝活性。此类药物的这一特性使其能够以有效剂量预防静脉血栓形成和血栓栓塞并发症，同时最大程度地减少低凝状态（静脉血栓形成患者长期治疗的限制因素）。

LMWH 生物利用度高（约 90%），单次注射后抗血栓作用持续时间平均约为 24 小时，因此每日注射量可控制在一至两次，方便需要长期预防血栓的患者使用。LMWH 对血小板抗肝素因子的亲和力显著降低，因此不易引发肝素诱导的血栓性血小板减少症等严重并发症。

• I 型肝素诱导的血栓性血小板减少症（血小板数量减少不超过 20%）在施用肝素后的最初几个小时或几天内发生，通常无症状并且不是进一步治疗的禁忌症。
• II 型肝素诱导的血栓性血小板减少症是使用肝素后产生的免疫反应引起的严重并发症，伴有严重的出血并发症，需要立即停用肝素并转用间接抗凝剂。

LMWH 与传统肝素一样，无法穿透胎盘进入胎儿体内，因此，它们可以在怀孕期间用于预防和治疗孕妇血栓症，以及妊娠中毒症、遗传性血栓形成倾向妇女的流产和抗凝血酶原综合征 (APS) 的综合治疗。

替代疗法

除抗凝疗法外，还有几种替代疗法，例如他汀类药物和羟氯喹 (HQ)。HQ 具有一些体外效应，可能有助于治疗 APS，例如降低血液粘度和血小板聚集。此外，它可能具有免疫学作用，例如抑制细胞内 Toll 样受体 (TLR) 活化，以及减少 IL-1、IL-2、IL-6 和 TNF-α 的产生。[ 22 ] 此外，HQ 可降低受 TNFα 或先兆子痫妇女血清刺激的人脐静脉内皮细胞 (HUVEC) 中内体 NADPH 氧化酶 2 (NOX2) 的活化和表达。最后，它可以防止小带闭合带 1 (ZO-1) 蛋白的丢失，从而降低 TNFα 或先兆子痫血清诱导的 HUVEC 单层通透性增加。[ 23 ]，[ 24 ]

氨基喹啉类药物具有抗炎、免疫调节、抗增殖作用，还具有抗血栓和降血脂作用，这在系统性红斑狼疮（SLE）和原发性APS的治疗中都具有重要意义。服用氨基喹啉类药物后，SLE发作的频率和疾病活动性会降低。羟氯喹（plaquenil）的处方剂量为200-400毫克/天，如果出现肝肾功能不全，则应减少剂量。羟氯喹最显著的副作用与视力障碍有关；调节或会聚障碍、复视、角膜药物沉积、毒性视网膜损伤。开始治疗后，每3个月需要进行一次眼科监测。此外，还应每月进行一次临床和生化血液检查以进行监测。

生物制剂在系统性红斑狼疮（SLE）的治疗中也找到了自己的一席之地。利妥昔单抗（一种针对B细胞CD 20抗原的嵌合单克隆抗体）曾用于治疗淋巴瘤和类风湿性关节炎，在灾难性APS的高活动性SLE患者中也被证明有效。

治疗APS患者动脉高血压和循环衰竭的首选药物是ACE抑制剂和血管紧张素受体阻滞剂。