儿童和成人结缔组织发育不良

结缔组织发育不良症等综合征是指一个人的身体从出生起就容易出现关节软骨组织和其他组织形成障碍的情况。患有结缔组织发育不良症的婴儿相对容易识别：他们的关节异常灵活，关节可以向不同方向弯曲，但不会出问题。

患有结缔组织发育不良的患者在年轻时就会出现早期骨软骨病、视力障碍和心脏瓣膜缺陷。因此，这类患者很快就会出现各种健康问题，尤其是肌肉骨骼系统问题。

流行病學

结缔组织发育不良症是指在胚胎和出生后阶段出现结缔组织发育受损迹象，并导致体内平衡失调的病例。这种疾病发生在组织、器官乃至整个生物体层面：各种形态功能病变均有报道。

已报道的结缔组织疾病的患病率和发病率差异很大，取决于研究方法的差异。[ 1 ] 未分化结缔组织发育不良 (uCTD) 问题之所以具有重要意义，是因为该病在成年人口中普遍存在，尤其是在育龄妇女中（7-8%）。发育不良患者的就医频率是其他疾病患者的六倍。

该病的发病率与患者的性别、种族无关。

原因 结缔组织发育不良

结缔组织发育不良是一种包含多种病理的综合征。其病因是与胶原结缔组织纤维构建中的遗传性疾病相关的疾病。该病主要影响骨组织、韧带、肌腱和皮肤。

结缔组织疾病的基本机制是基因突变。尤其重要的是负责生成构成结缔组织的主要蛋白质——胶原蛋白（有时也称原纤维蛋白）的基因的改变。当蛋白质纤维在形成过程中发生疼痛性变化时，它们会变得不那么耐用，无法承受负荷。体内缺乏镁也可能是导致该综合征的另一个因素。

風險因素

科学家已经证明，以下因素会导致儿童结缔组织发育不良：

• 母亲怀孕期间贫血；
• 终止妊娠的威胁；
• 胎儿长期缺氧；
• 慢性胎儿胎盘功能不全；
• 严重或长期的中毒症、妊娠中毒症；
• 与怀孕相关的慢性病症（内分泌系统、肾脏、胃肠道或呼吸道疾病）。

發病

II 型胶原基因 (COL2A1) 的杂合突变会导致一组骨骼发育不良，称为 II 型胶原病 (COL2pathy)。[ 2 ],[ 3 ],[ 4 ] 1 型胶原蛋白的 proα1(I) 和 proα2(I) 链分别由 COL1A1 和 COL1A2 基因编码；I 型胶原合成的数量或质量缺陷通常表现为 I 型胶原病和成骨不全症。大多数 (约 90%) 临床诊断为成骨不全症的患者都有 COL1A1 或 COL1A2 基因突变，具有常染色体显性遗传模式。另外六个基因 CRTAP、LEPRE1、FKBP10、PP1B、SP7/Osterix (OSX) 和 SERPINH1 与常染色体隐性遗传有关。 [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

结缔组织发育不良以及该疾病的未分化形式的基本发展机制是由基因突变引起的，涉及负责结缔组织构成蛋白质成分的产生和分解的基因，或参与上述过程的酶物质。细胞外基质的质量成分的定量形成发生变化，纤维形成受到干扰。遗传决定因素取决于外部因素，或者实际上独立于外部因素：这分别在发育不良和未分化发育不良中得到体现。结缔组织发育不良具有多基因性和多因素性（具有遗传易感性的病理）的特征：我们谈论的是多个基因同时突变，父系和母系等位基因的随机重新分配不断导致下一个独特基因型的形成。

出生时的因素，例如缺乏维生素或缺乏大量元素和微量元素，是造成结缔组织发育不良的根本原因。B族维生素可以稳定蛋白质代谢，抗坏血酸和生育酚可以促进充足的胶原蛋白生成，并发挥抗氧化剂的作用。微量元素和大量元素，例如铜、硼、锌和硅、氟和钙、锰和镁、钒、磷和硒，可作为刺激胶原蛋白生成和骨矿化的酶的辅助因子。它们参与电解质代谢和维持酸碱平衡也至关重要。钾、镁和锌离子支持骨骼生长，并增加骨组织中的矿物质浓度。这些因素中的任何一个都对疾病的发展至关重要。[ 8 ]

症狀 结缔组织发育不良

结缔组织发育不良的最初症状出现在幼儿期。这可能导致过度柔韧性和关节活动过度，或关节活动受限，例如挛缩。此外，还可能出现身体发育缺陷（侏儒症）、韧带无力、骨组织脆弱、脊柱弯曲、扁平足、肋骨畸形等。

在其他器官中也观察到了发育不良的迹象：这种疾病会影响心脏、血管网络和眼睛。

脊柱经常会受到影响：椎骨移位过于剧烈，以至于最轻微的运动都会压迫血管，挤压神经末梢，引起疼痛，并扰乱意识。[ 9 ]

该疾病的临床表现因其多样性而引人注目，这是一个巨大的“缺点”，因为很难确定病理。因此，医生不得不同时采用多种实验室诊断方法，以及仪器类型的研究。

结缔组织发育不良的表型体征并非出生时就存在，而是可能在整个生命周期中显现。随着时间的推移，尤其是在某些不利因素的影响下，由于原发性体内平衡紊乱的增多，结缔组织发育不良症状的数量和严重程度会不断增加和加剧。在这种情况下，不利因素可能包括营养不良、生态环境恶劣、经常性并发疾病、频繁的压力等。主要关注的是直接参与胶原蛋白生成过程以及调节快速高质量合成所必需的酶活性的微量元素和大量元素的稳定性。

总体而言，上述过程主要依赖于体内钙和镁的平衡。例如，在钙水平正常或过量的情况下，镁缺乏会导致蛋白水解酶活性增强，从而导致胶原蛋白降解。结果，会出现严重的结缔组织发育不良的临床症状。

镁调节体内钙的利用。缺镁时，钙会沉积在骨骼和各种器官的软组织中。镁过量时，钙的吸收和排泄会变得困难。

长期缺镁可导致血管痉挛、血压升高、心肌营养不良、心动过速、心律失常以及血栓形成增多等症状。还可能出现精神神经系统疾病：注意力不集中、抑郁、恐惧症或焦虑症、植物神经功能障碍、头痛和头晕、失眠、四肢麻木。内脏症状包括支气管痉挛或喉痉挛、痉挛性便秘或多动性腹泻、消化不良、胆囊运动障碍、腹痛。

慢性镁缺乏症还表现为肌肉张力下降和骨密度低。

结缔组织发育不良患者的颅骨形态学特征可能因止血特点而发生变化。患者常被诊断为主动脉瘤，并伴有慢性弥漫性血管内凝血，这是由于动脉瘤腔内血液淤滞和主动脉内湍流形成所致。患者还可能出现缺血性脑损伤、蛛网膜下腔出血和脑实质出血。

迄今为止，专家们已鉴定出多种CT发育不良的表型特征。这些特征可根据具体情况分为：可见的（外部可见的）和仅需通过彻底的内部检查才能发现的。

大多数患者都会经历：

• 高度疲劳，经常无缘无故的疲倦；
• 经常感冒，急性呼吸道病毒感染；
• 有出血倾向（拔牙时、外伤、女性月经期间大量失血）；
• 头晕和头痛。

超过 30% 的患者会出现所谓的“哥特式腭裂”、错颌畸形、关节过度活动、面部过早衰老和扁平足等症状。

结缔组织发育不良引起的疼痛程度取决于受影响的器官。因此，心脏、胸骨后和季肋部会出现周期性短期疼痛，肠道痉挛性疼痛，以及头痛。骨软骨病阶段会出现关节不适的疼痛感。如果胸部或脊柱变形，长时间站立、行走，甚至坐着，都会导致背部和胸部疼痛。

牙齿会患结缔组织发育不良吗？科学家们开展了大量研究，试图将牙釉质质量变化与结缔组织发育不良联系起来，以便更准确地诊断该疾病。研究结果发现，患有结缔组织发育不良的患者牙釉质的矿化和形成存在问题。这是由于单位体积内釉质棱柱体的密度不足造成的。此外，棱柱体位置混乱，有机基质组织不良，矿化程度低。由于并非所有患有该疾病的患者都会出现这种情况，因此牙齿发育异常的倾向和相关病变的可能性因人而异。

階段

根据 4 分量表，结缔组织发育不良病程分为以下几个阶段或程度：

1. 评分 - 轻度发育不良
2. 点 - 中度发育不良
3. 点数 – 发育不良严重程度

病理体征按 2 分量表进行评估：

• 0 分 – 无迹象；
• 1 分 – 有迹象。

重度结缔组织发育不良不仅取决于某些临床症状的严重程度，还取决于这些症状组合的性质。例如，仅有关节过度活动、频繁脱位和半脱位并不总是严重发育不良的体征。但如果脊柱弯曲伴有关节嘎吱作响、过度活动、不对称，并伴有精神障碍和明显的美容症状，则可以诊断出该疾病的极端阶段。

形式

专家们对结缔组织发育不良的分类尚无共识。然而，根据胶原蛋白参与的病理过程，已决定将该综合征分为几类。以下系统化分类目前被认为是最可靠的：

1. 分化型结缔组织发育不良，又称胶原病。[ 10 ] 本病具有遗传性，症状具有特异性，因此易于诊断。
2. 未分化结缔组织发育不良症包括不属于第一类的其他类似病理类型。该病的未分化类型更常见，与年龄无关，但并非总是需要治疗。

CT 的分化发育不良可能表现为 Ehlers-Danlos 综合征、[ 11 ] Stickler 综合征、[ 12 ] Marfan 综合征。[ 13 ]

未分化型可能伴有遗传性病变结构系列中未涵盖的临床症状。非综合征性发育不良最常见的变体是马凡氏综合征、埃勒斯综合征和MASS表型。[ 14 ]

马凡氏综合征表型	全身结缔组织发育不良的症状、体质虚弱、蜘蛛指、心脏瓣膜病、视力障碍、肢体细长。
埃勒斯表型	全身结缔组织发育不良的症状与皮肤过度伸展和关节活动性增加的趋势相结合。
MASS表型	全身结缔组织发育不良、心脏病、肌肉骨骼系统缺陷、皮肤变薄或萎缩的症状。

尽管分类清晰，但专家指出，缺乏形成特定表型关联的通用体征。每个患者都有其独特的缺陷。因此，医生通常使用他们自己的症状隔离方法，将某些病理变化与结缔组织发育不良联系起来。

• 心脏结缔组织发育不良的特征是存在心脏瓣膜的孤立性和联合性脱垂，以及粘液瘤性瓣膜退化。
• 系统性结缔组织发育不良可能伴有多器官损害，其特征是：

1. 骨骼异常（肋骨变形、身体各部分长度改变、蜘蛛指畸形、脊柱弯曲、颅骨变形、骨骼脆弱等）；
2. 心血管疾病（主动脉扩张，反流，二尖瓣脱垂，二尖瓣环早期钙化，静脉曲张，精索静脉曲张，频繁出血）;
3. 皮肤病（皮肤延展性、脆弱性、变薄，疤痕、条纹、假肿瘤的形成）；[ 15 ]
4. 肌肉和关节疾病（肌肉萎缩、脱垂、疝气、脊椎病、关节过度活动、移位和脱位、扁平足）；
5. 眼科疾病（近视，角膜疾病，晶状体疾病，眼球内陷等）；
6. 内脏器官疾病（肾脏和其他器官脱垂，膈疝，膈疝，多囊肾病等）;
7. 呼吸系统疾病（运动障碍、肺多囊病或高血压、自发性气胸）。

• 结缔组织间叶发育不良症为常染色体显性遗传，在20-30岁人群中表现为结肠多发性息肉病。该病灶有恶变的可能性。颅骨中可见多发性骨纤维瘤或骨瘤，软组织受累，皮样囊性形成，平滑肌瘤形成，牙齿过早脱落。
• 二尖瓣结缔组织发育不良最常表现为二尖瓣脱垂，较少见的是伴有主动脉瓣或三尖瓣脱垂、主动脉根部扩张和肺动脉干扩张。心肌收缩力指标和心脏容积参数会发生变化。该疾病在4-5岁时开始发病。听诊主要在青少年时期确诊病变。瓣膜病变的程度取决于发育不良的严重程度和心室容积。
• 血管结缔组织发育不良伴有弹性动脉损伤，导致管壁特发性扩张和囊状动脉瘤形成。肌性动脉和混合性动脉受累：形成分叉动脉瘤、病理性迂曲和袢，以及扩张。静脉受累：可发现迂曲、静脉曲张区域、痔疮、蜘蛛静脉，并可观察到内皮功能障碍。血管损伤的初始阶段始于青少年时期，并随年龄增长而加重。血压指标紊乱，倾向于特发性动脉低血压。
• 脊柱结缔组织发育不良表现为青少年骨软骨病，椎骨不稳定，椎间疝，椎基底动脉供血不足，脊椎滑脱。在胸膈综合征和过度活动状态的发展过程中会发生疾病，脊柱的病理变化会显著加剧疾病的进程。
• 伴有结缔组织发育不良的脊柱侧弯非常危险，因为它可能导致内脏器官疾病、经常性头痛、疲劳加剧、子宫肌瘤以及肾脏脱垂。最常见的是肠道蠕动紊乱，以及内脏器官脱垂。
• 结缔组织发育不良和动脉瘤是该血管综合征的构成特征。在动脉扩张、病理性曲折和内皮功能障碍的背景下，可观察到囊状动脉瘤和分叉血流动力学动脉瘤的形成。
• 肠道结缔组织发育不良通常与结直肠癌的高风险相关。除了肠道功能障碍外，溃疡性结肠炎、克罗姆病、血吸虫病、息肉病和痔疮也常被检测到。腺瘤病的出现是手术治疗的绝对指征，而十二指肠腺瘤的出现则会增加罹患十二指肠癌和壶腹部前癌的风险。

结缔组织发育不良引起的青斑是血管病变的另一种症状。它是一种痉挛性无力型血管神经症，表现为毛细血管网血流紊乱。青斑的特征是皮肤呈青紫色，这是由皮肤上特殊的血管图案引起的。这种问题最常发生在小腿和大腿区域，有时也发生在手腕上。它可以作为独立的病理症状出现，也可以成为一种综合征的一部分——尤其是在神经内分泌疾病或结缔组织发育不良的情况下。

成人结缔组织发育不良

成年患者可能在年轻时（约20-24岁）就已出现疼痛症状。病变伴有以下体征：

• 近视、散光、眼底发育缺陷、角膜和巩膜病变等眼科问题。
• 免疫系统疾病，例如过敏或免疫反应。
• 以脱臼和半脱位形式出现的关节疾病。
• 神经系统疾病，即：出现恐惧症，发展为抑郁状态或神经性厌食症。

女性结缔组织发育不良

女性和男性同样容易患上这种疾病，但患者尤其担心能否怀孕、生育和生下健康的孩子。科学家们对此进行了研究，并在这种未分化发育不良的背景下观察了女性体内的所有变化。

根据评估结果，发现了大量伴随的躯体病变。例如，结缔组织发育不良和妊娠伴随心血管和神经内分泌病变的发生率增加。此外，还观察到缺铁性贫血。

孕妇的慢性生殖系统外疾病更容易加重，主要是呼吸系统、耳鼻喉科疾病以及泌尿道疾病。及时发现结缔组织结构形成异常，对孕妇及早采取预防措施至关重要，这样可以避免慢性疾病加重，并防止出现胎盘功能不全。

儿童结缔组织发育不良

如果在儿童时期确诊结缔组织发育不良，则通常应注意以下症状表现：

• 肌肉骨骼系统疾病，表现为胸部变形、脊柱弯曲（如脊柱侧弯或脊柱后凸）、髋关节发育不良、骨组织脆弱、关节活动过度、骨骼节段不平衡、脱位和半脱位以及下肢各种弯曲。
• 肌肉疾病，例如四肢肌肉张力下降、频繁扭伤、韧带装置破裂和撕裂以及肌腱损伤。
• 神经系统疾病，表现为睡眠障碍、过度疲劳、周期性头晕和头痛。
• 颌面部器官发育缺陷，表现为牙齿生长受损和异常萌出、舌系带短、牙釉质发育不全和经常性炎症过程（例如牙龈炎）。
• 心血管问题——我们最常谈论的是二尖瓣脱垂、升主动脉瓣扩张。

先天性结缔组织发育不良

先天性综合征可表现为不同类型的症状。最常见的是：

• 虚弱综合症，其特征是表现力下降、疲劳加剧以及各种心理情绪障碍。
• 瓣膜综合征表现为心脏瓣膜系统发生粘液瘤性退行性改变。常诊断为二尖瓣脱垂。
• 血管综合征伴随动脉血管损伤：形成囊状动脉瘤，血管壁扩张。
• 胸膈综合征的特征是胸部变形为漏斗状或龙骨状，脊柱弯曲（脊柱后凸增加，脊柱侧弯等）。
• 支气管肺综合征可能伴有自发性胸膜前溢液、气管支气管增多和气管支气管运动障碍。

並發症和後果

根据结缔组织损伤程度，疾病的不良反应可能表现出来。多年来，患者出现以下病症：

• 自主神经系统功能障碍；
• 神经精神领域的疾病；
• 心血管病变（瓣膜脱垂，主动脉根部扩张，血管动脉瘤，心律失常）；
• 消化系统疾病（胃食管反流、胆道运动障碍、肠易激综合征）；
• 泌尿道问题（肾脏脱垂，肾病，膀胱输尿管反流）；
• 生殖系统疾病（子宫脱垂，精索静脉曲张，多囊卵巢综合征，流产）；
• 血液疾病（血小板和血红蛋白病）。

结缔组织发育不良的危害是什么？最大的危害是对心血管系统和呼吸系统的损害，因为它常常伴有危及患者生命的疾病。例如，心脏和血管的变化往往是猝死的发病机制：我们所说的瓣膜、血管和心律失常综合征。

診斷 结缔组织发育不良

结缔组织发育不良的诊断方法并非总是相同，需要采用不同的医疗方法。由于该病具有遗传性，因此临床和基因检测是必不可少的步骤。此外，医生会遵循以下诊断原则：

• 患者投诉的系统化；
• 检查身体，评估比例，测量四肢和骨骼部分的长度；
• 关节活动度评估；
• 进行测试以确定患者用拇指和小指握住自己手腕的能力；
• 进行超声心动图检查。

还需要根据 Smolnova 标准（2003 年）（主要和次要诊断标准）进行诊断，该标准包括：皮肤延展性增加，关节过度活动（韧带扭伤、脱位和半脱位，扁平足），肌张力低下，疾病的遗传易感性，关节过度活动体征的评估（Beighton 标准）。[ 16 ]

实验室检查包括尿液检查：羟脯氨酸和糖胺聚糖的水平尤其重要——这些成分是在胶原蛋白分解过程中形成的。此外，血液检查、PLOD基因常见突变检测以及常规生化分析（对静脉血成分的详细评估）也很重要。此外，还会进行结缔组织代谢质量检测，并测定矿物质和激素代谢指标。

结缔组织发育不良症的遗传咨询旨在评估儿童罹患严重遗传性疾病的风险，并确定预防方法。如果夫妻一方患有结缔组织发育不良症，或检查结果可疑或出现外部疼痛症状，则需要进行咨询。以下人员通常可作为咨询顾问：

• 遗传学家；
• 临床遗传学家；
• 遗传咨询师；
• 另一位狭窄医学领域的专家。

必要时，可能会建议进行基因分析。这有助于评估DNA分子中某些基因的状态，并提供有关个体患某种疾病（尤其是结缔组织发育不良）的易感程度的信息。基因分析被认为是计算遗传负荷的科学基础。

仪器诊断包括超声回声描记术、磁共振成像、计算机断层扫描、肌电图（评估肌肉的电活动）和X射线检查。

鑑別診斷

鉴别诊断依据以下病理进行：

• Louis-Dietz综合征（伴有腭裂/悬雍垂裂、马蹄内翻足、颈椎不稳定、颈距过宽）；
• 马丁-贝尔综合征；[ 17 ]
• Shprintzen-Goldberg综合征（伴有智力障碍）；
• Weil-Marchesani 综合征（以短指症、关节过度活动为特征）；
• 先天性挛缩性蛛网膜指（伴随挛缩性关节改变而发生）；
• 晶状体异位综合征（不伴有主动脉扩张的体征）；
• 同型胱氨酸尿症（以血栓形成，智力障碍为特征）;
• 埃勒斯-丹洛斯综合征（以瓣膜功能不全、特征性面部特征和动脉瘤为特征）。[ 18 ]

治療 结缔组织发育不良

没有专门研究结缔组织发育不良的医生。患儿由儿科医生进行检查和治疗，并由其他专家协助，例如遗传学家、内分泌学家、骨科医生、心脏病专家等。

有关治疗方法的更多信息，请阅读本文。

預防

如果说到结缔组织发育不良的一级预防，那么母亲必须保持健康的生活方式，建立合理的作息制度，及时治疗疾病，均衡饮食，并进行适当的体育锻炼。

二级预防包括对发育不良患者进行持续动态监测，并遵守预防和治疗措施。

妇产科医生应牢记孕期和围产期预防的重要性。首先，要对孕妇进行全面的临床检查，评估是否存在致畸因素和其他不良因素，并开具含镁和叶酸的药物。同时，还要预防胎盘功能不全，并就母乳喂养的重要性、婴儿的身体发育以及儿童卫生基础知识进行咨询。

預測

很多时候，年轻时患有这种疾病的患者会发展出其他健康问题，例如早期骨软骨病、视力障碍、二尖瓣脱垂。尽管这种综合征源于遗传，但无论如何都不应忽视：在某些因素的影响下，这种疾病既可以减缓其发展，也可以使其恶化。

上个世纪，结缔组织发育不良的发病率要低得多：当时人们几乎没有缺镁的情况——饮食包括谷物、蔬菜、绿叶蔬菜，而且所有产品都是环保的。如今，我们的饮食结构发生了翻天覆地的变化。孩子们通常更喜欢快餐和人工填充的食物。但仅仅提供适当的营养就能显著减缓结缔组织发育不良的典型病理过程。

结缔组织发育不良症患者能活多久？这个问题没有唯一的答案，因为预期寿命完全取决于患者体内发生了哪些具体的疾病和变化，以及这些疾病和变化的严重程度。例如，如果结缔组织发育不良影响到心脏组织，患者可能在几个月内死亡。

这在很大程度上取决于所选择的治疗策略，而未能咨询医生或错误诊断（以及因此导致的对该综合症的错误治疗）可能特别危险。

残疾

结缔组织发育不良的残疾类别划分将根据具体情况单独决定。神经系统或骨科疾病的患者获得残疾的可能性更大，但最终结果取决于疾病的程度和严重程度、治疗效果以及在诊所的住院时间。

他们会让你参军吗？

结缔组织发育不良的诊断本身并非免服兵役的理由，但军需部门可就此问题进行个别处理。在关节功能正常且无并发症的情况下，该青年男子可服役并被划为B类。在其他情况下，所有由发育不良引起的异常情况均需考虑，例如关节位置异常、手臂和腿部活动受限或缩短、活动幅度不正确。

应征者必须向军事医疗委员会成员提供其自身不适合服役的完整证据。在适当情况下，军事登记和征兵办公室医生将为该青年开具转诊单，以便进行进一步检查。

患有结缔组织发育不良的名人

当你翻阅名人照片杂志时，你永远不会想到他们也会有健康问题——而且这些问题可能很严重。事实上，演员和音乐家和你我一样，他们中的一些人必须克服各种障碍，甚至忍受痛苦，继续创作和工作。

• 莎拉·海兰是一位曾出演电视剧《摩登家庭》的女演员。九岁时，她被诊断出患有肾发育不良，随后的长期治疗几乎无效。直到2012年，她才接受了肾移植手术，这显著改善了她的病情，但仍然没有完全治愈。
• 迈克尔·贝里曼是一位演员，因其因遗传性疾病少汗症而导致的奇特外貌而闻名。他额头高耸，脸颊凹陷，皮肤起皱。凭借这些外在特征，他成功地演绎了各种怪物、变种人和反派角色。
• 梅兰妮·盖多斯是一位来自美国的著名模特，她因外胚层发育不良而拥有一副奇特的外貌。梅兰妮的外表既令人恐惧又令人着迷，头发、指甲、牙齿和关节的问题并没有成为她令人眼花缭乱的模特生涯的障碍。

医生指出，结缔组织发育不良并不总是以剧烈疼痛的症状、丧失工作能力和生命活动能力的衰退为特征。这种疾病是可以而且应该在保持相对活跃的生活方式的同时进行对抗的。