多发性内分泌肿瘤综合征

术语“多发性内分泌肿瘤综合征”（MES）包括在两个以上内分泌器官中检测到神经外胚层来源的肿瘤（腺瘤或癌症）和/或增生（弥漫性、结节性）的疾病。

原因 多发性内分泌肿瘤综合征。

多发性内分泌肿瘤综合征大多数发生于具有某些基因的常染色体显性表达的家族中，因此也称为家族性多发性内分泌肿瘤综合征（FMETS）。

1904年，H. Erdheim首次提出该综合征可能涉及多个内分泌器官。他描述了一名患有垂体腺瘤和甲状旁腺增生的患者。后来，各种内分泌腺肿瘤的组合也被描述。

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症狀 多发性内分泌肿瘤综合征。

目前SSMEO主要有3种类型：I、IIa型和IIb、III型。

多发性内分泌肿瘤综合征的主要临床症状

I（Wermer综合征）	二		三
	IIa（Sipple综合征）	Ⅱb
甲状旁腺肿瘤（单发，罕见多发）或所有腺体增生 胰岛肿瘤（胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、血管活性肠肽瘤等） 肿瘤（生长激素瘤、催乳素瘤、促皮质素瘤等）	髓样甲状腺癌 嗜铬细胞瘤 甲状旁腺功能亢进（占50%）	髓样甲状腺癌 嗜铬细胞瘤 甲状旁腺功能亢进症（罕见） 粘膜神经瘤 肌肉和骨骼病理学 神经病变	甲状旁腺功能亢进症 嗜铬细胞瘤 十二指肠类癌

多发性内分泌肿瘤综合征I型

本组疾病主要包括家族性甲状旁腺功能亢进症患者。该综合征的特征是所有甲状旁腺均增生，并伴有胰腺和/或垂体肿瘤，导致胃泌素、胰岛素、胰高血糖素、血管活性肠肽、泌乳素、促泌激素（STH）和促肾上腺皮质激素（ACTH），从而引发相应的临床表现。I型多发性内分泌肿瘤综合征可能合并多发性脂肪瘤和癌。甲状旁腺功能亢进症是I型多发性内分泌肿瘤综合征中最典型的内分泌疾病，超过95%的患者有此表现。胃泌素瘤（37%）和催乳素瘤（23%）较少见。胰岛素瘤、生长激素瘤、促肾上腺皮质激素分泌垂体瘤、血管活性肠肽瘤、类癌等更不常见，仅占5%。

多发性内分泌肿瘤综合征 I 型中的甲状旁腺功能亢进症的一个特征是初次切除甲状旁腺后迅速复发。甲状旁腺功能亢进症通常是该综合征的首发症状。患者出现甲状旁腺增生是筛查的原因之一，以便确诊其他神经内分泌疾病（检测胰腺和垂体的内分泌病变）。对于该综合征，单独的甲状旁腺功能亢进症很少在 15 岁之前出现。甲状旁腺增生源于体液，因为近年来已证明这些患者的血浆中含有一种体外刺激甲状旁腺细胞生长的因子。研究还发现，其促有丝分裂活性平均比健康人血浆高 2500%，比单独患有散发性甲状旁腺功能亢进症的患者高出许多倍。已发现该因素与成纤维细胞生长的主要原因有关，并且显然还与甲状旁腺上皮细胞的增生有关，并且可能与胰腺和垂体肿瘤的形成有关。

多发性内分泌肿瘤综合征 I 型的胰腺病理包括胰岛及其导管前体的神经内分泌细胞多灶性增生。在约 % 的病例中，病理过程主要涉及胰岛素过度产生和低血糖症发展的 β 细胞。胰岛瘤可以是多发性的，不仅分泌胰岛素，还分泌胰高血糖素、生长抑素、胰多肽 (II) 等。当胰岛的其他神经内分泌细胞参与病理过程时，临床表现多种多样，取决于肿瘤细胞产生的原位或异位激素的类型。当形成过量的胃泌素时，会发展为胃消化性溃疡（卓-艾综合征），当 VIP 过量时，会引发水样腹泻（沃纳-莫里森综合征），而当胰高血糖素过量时，会引发胰高血糖素瘤综合征。已知有此类肿瘤异位形成STH-RH的病例，从而导致肢端肥大症的临床表现。此类患者的STH-RH检测结果为阴性：注射的STH-RH或其类似物不会影响血液中的STH水平，因此，这是一个可靠的鉴别诊断标准，可用于鉴别STH-RH异位形成。

1/3 的多发性内分泌肿瘤综合征 I 型患者会出现垂体损害（增生性改变或腺瘤）。在这种情况下，也可能出现垂体功能不全的临床症状或由各种垂体激素过多引起的综合征。

为了识别I型多发性内分泌肿瘤综合征的家族史，应每年对其成员进行筛查，包括测定血清钙和甲状旁腺激素水平，以便及早发现甲状旁腺损伤。应进行血液中胃泌素和其他胰腺激素的放射免疫分析，以早期诊断胰岛器官损伤。为了及早发现腺垂体损伤，建议测定泌乳素（PRL）和其他垂体激素水平，并进行鞍区X射线检查。

多发性内分泌肿瘤综合征 IIa 型

其特征是患者存在髓样甲状腺癌、嗜铬细胞瘤以及甲状旁腺增生或肿瘤。髓样甲状腺癌与嗜铬细胞瘤的组合最早由Sipple（1961）详细描述，因此这种多发性内分泌肿瘤综合征的变体被称为Sipple综合征。它也是一种常染色体显性遗传，具有高外显率，但表达形式各异。大多数IIa型和IIb型多发性内分泌肿瘤综合征病例的突变为20号染色体短臂的缺失。

甲状旁腺功能亢进症（Hyperparathymism）在相当一部分患者（约占50%）中发生，通常是该疾病的首发临床症状。在髓样甲状腺癌手术中，即使没有功能障碍的临床体征，有时也会检测到甲状旁腺增生。这类患者很少出现严重的高钙血症，并且与I型多发性内分泌肿瘤综合征一样，会伴有肾结石的形成。

C细胞来源的髓样甲状腺癌，常伴有或先于C细胞增生。该肿瘤产生淀粉样蛋白和各种多肽。少数情况下，这些肿瘤会分泌血清素，从而导致类癌综合征，促肾上腺皮质激素（ACTH）导致伊森科-库欣综合征。32%的髓样甲状腺癌患者会出现由肿瘤分泌VIP引起的腹泻。髓样甲状腺癌为恶性肿瘤，多为双侧肿瘤（与散发病例不同），常转移至颈部和纵隔淋巴结、肺和肝脏。典型的肿瘤标志物是降钙素和组胺酶。患者血液中可检测到高水平的降钙素、癌胚抗原 (CEA)、组胺酶等。

诊断髓样甲状腺癌时，需在基础状态下以及五肽胃泌素和静脉注射钙剂的条件下测定血钙水平。这些化合物可刺激降钙素的释放，从而诊断C细胞增生和髓样甲状腺癌 (MTC)。最有效的检测方法是使用五肽胃泌素（以0.5微克/千克的剂量溶于5-10毫升生理盐水中），静脉注射60秒。在注射开始后的第2、5、10、15、20和30分钟，分别在检测前采集血液用于研究。

钙负荷：将氯化钙溶于50 ml生理盐水中，缓慢静脉注射至终浓度为3 mg/kg体重，持续10分钟。注射前、注射结束时以及注射后5、10和20分钟分别采血，以测定降钙素水平。髓样甲状腺癌在扫描中通常表现为冷结节或病变。与嗜铬细胞瘤类似，髓样甲状腺癌有时会吸收¹³¹ 1-甲碘苄胍，这一方面表明其具有产生儿茶酚胺的能力，另一方面表明该药物可用于此类髓样甲状腺癌的诊断和治疗。髓样甲状腺癌患者需手术治疗。建议进行全甲状腺切除术并切除区域淋巴结。

IIa 型多发性内分泌肿瘤综合征中的嗜铬细胞瘤通常（70% 的患者）为多发性且双侧。即使是单侧肿瘤，对侧肾上腺也常常出现髓质细胞增生，而髓质细胞增生又是肿瘤的来源。约 50% 的 II 型多发性内分泌肿瘤综合征家族患者和 40% 的髓样甲状腺癌家族患者可检测到嗜铬细胞瘤。嗜铬细胞瘤主要分泌肾上腺素，这与散发性病例不同，散发性病例中肿瘤产生的激素主要为去甲肾上腺素。双侧肾上腺嗜铬细胞瘤可能合并祖克坎德尔器副神经节瘤。IIa 型多发性内分泌肿瘤综合征中的嗜铬细胞瘤大部分为良性。其临床表现差异很大，大多数情况下无法快速诊断。大多数患者不会出现与高血压危象相关的典型阵发性发作。许多人会抱怨自己会迅速疲劳、心动过速和出汗。诊断通常采用测量肾上腺素/去甲肾上腺素比率来测定血液和尿液中儿茶酚胺水平的公认方法，以及通过抑制（可乐定）和刺激（组胺和戊醇胺）儿茶酚胺释放的激发试验。然而，为了避免严重的并发症，后者并未得到广泛应用。此外，可乐定在检测II型多发性内分泌肿瘤综合征中的嗜铬细胞瘤方面用途有限，因为这些肿瘤与散发性病例不同，主要分泌肾上腺素，而不是去甲肾上腺素，而去甲肾上腺素的分泌主要受可乐定的抑制。此外，还可以使用一种简单的非侵入性运动激发试验，该试验可用于任何年龄和身体状况的患者。它是在电动自行车测功仪上使用亚最大运动量进行的，逐渐增加运动量，直到患者开始感到不适和轻度疲劳。此时，测量脉搏率、血压和心电图。在测试开始前，吃过清淡早餐后，休息 30 分钟后，以及停止工作后立即以仰卧位采集用于研究的血液。嗜铬细胞瘤患者的肾上腺素水平升高在统计学上显着高于非嗜铬细胞瘤患者。肾上腺素-多巴胺比率也是如此。计算机断层扫描可以检测直径超过 1 cm 的嗜铬细胞瘤，而¹³¹ 1-甲碘苄胍可以确定嗜铬细胞瘤转移。治疗方法是手术，通常是双侧肾上腺切除术。

多发性内分泌肿瘤综合征 II 型的筛查包括三个部分：既往病史（2-3 代人的详细生活史）、患者检查，包括识别甲状腺肿瘤、嗜铬组织等存在的体征；该综合征各种变体的表现；患者及其直系亲属的实验室检查。

多发性内分泌肿瘤综合征 IIb 型

该综合征的临床症状与IIa型多发性内分泌肿瘤综合征相似，但在基因学上有所不同。该综合征多发于年轻人，甲状旁腺很少受到影响。患者通常血钙正常，免疫反应性甲状旁腺激素 (PTH) 水平也正常。然而，静脉注射钙剂后，PTH 水平不会下降，而II型多发性内分泌肿瘤综合征患者则不会出现这种情况。

IIb型多发性内分泌肿瘤综合征的主要区别在于，IIb型多发性内分泌肿瘤综合征的口腔、唇部和眼睑黏膜存在多发性神经瘤，这些神经瘤通常在儿童时期就已发现。这些神经瘤在舌尖和舌侧尤为明显，表现为多个直径可达1厘米的结节。神经瘤几乎遍布整个胃肠道，直至肛门。许多IIb型多发性内分泌肿瘤综合征患者具有马凡氏综合征的临床表现，以及其他骨骼和肌肉表现：马蹄畸形、股骨头滑脱、脊柱后凸、脊柱侧弯、前胸变形。所有这些表型变化使患者具有特征性的外观。由于肿瘤生长的侵袭性，IIb型多发性内分泌肿瘤综合征的预后比IIa型多发性内分泌肿瘤综合征更差。IIb型多发性内分泌肿瘤综合征患者通常会出现与甲状腺髓样癌相关的临床表现。在这些病例中后者是患者死亡的最常见原因。

有一种观点认为，存在一种III型多发性内分泌肿瘤综合征，该综合征将多种疾病合并在一起：嗜铬细胞瘤、雷克林豪森病、十二指肠类癌。也有关于多发性内分泌肿瘤混合综合征的资料。在这些综合征中，一种明确的多发性内分泌肿瘤综合征类型的特定特征与另一种综合征的特征相结合。因此，有些家族中胰岛肿瘤与源自肾上腺髓质的嗜铬细胞瘤合并存在，在这些情况下，该疾病是常染色体显性遗传的。垂体腺瘤可与副神经节瘤合并存在。在一些此类患者中，甲状旁腺也参与了病理过程。在这些病例中，可检测到高钙血症。垂体腺瘤也可与IIa型和IIb型多发性内分泌肿瘤综合征的其他变体合并存在。

多种内分泌肿瘤的各种综合征综合起来支持了 APUD 系统所有细胞都存在单个祖细胞的理论，尽管在恶性生长过程中可能会发生细胞去分化，在此期间肿瘤细胞开始产生各种多肽。

預測

及时发现多种内分泌肿瘤综合征患者及其各种表现并进行适当的手术治疗可改善疾病的预后并延长患者的生命。

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