苯丙酮尿症

苯丙酮尿症是一种由血液中苯丙氨酸水平升高引起的智力障碍、认知和行为障碍的临床综合征。其主要病因是苯丙氨酸羟化酶活性缺乏。诊断依据是苯丙氨酸水平升高，酪氨酸水平正常或降低。治疗包括终生坚持低苯丙氨酸饮食。及时诊断可获得良好预后。

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什么原因导致苯丙酮尿症？

苯丙酮尿症在白人中最为常见，在阿什肯纳兹犹太人、华人和黑人中相对少见。该病为常染色体隐性遗传；白人的发病率约为万分之一。

膳食中过量的苯丙氨酸（即未用于蛋白质合成的苯丙氨酸）通常会被苯丙氨酸羟化酶转化为酪氨酸；四氢生物蝶呤 (BH4) 是该反应的必需辅助因子。如果苯丙氨酸羟化酶因一种或多种突变而缺乏或缺失，膳食中的苯丙氨酸就会积聚；受苯丙氨酸水平升高影响的主要器官是大脑，这是由于髓鞘形成受损造成的。部分过量的苯丙氨酸会转化为苯酮，并随尿液排出，因此称为苯丙酮尿症。酶缺乏的程度，以及高苯丙氨酸血症的严重程度，因患者的具体突变而异。

苯丙酮尿症的症状

大多数儿童出生时正常，但由于苯丙氨酸逐渐积累，会在几个月内逐渐出现苯丙酮尿症的症状。未经治疗的苯丙酮尿症的典型特征是严重的智力障碍。儿童还会出现严重的多动症、步态障碍和精神病，以及由于尿液和汗液中排出苯乙酸（苯丙氨酸的分解产物）而产生的难闻的鼠臭体味。患者的皮肤、头发和眼睛颜色也往往比健康的家庭成员浅，有些患者还可能出现类似婴儿湿疹的皮疹。

苯丙酮尿症的形式

尽管几乎所有苯丙酮尿症病例（98-99%）都是由苯丙氨酸羟化酶缺乏引起的，但如果脱氢表皮素合成酶缺乏导致BH4无法合成，或二氢蝶啶还原酶缺乏导致BH4无法再生，苯丙氨酸也可能会积聚。此外，由于BH4也是酪氨酸羟化酶的辅助因子，而酪氨酸羟化酶参与多巴胺和血清素的合成，因此BH4缺乏会损害神经递质的合成，从而导致与苯丙氨酸积聚无关的神经系统症状。

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苯丙酮尿症的诊断

在美国和许多发达国家，所有新生儿在出生后 24 至 48 小时内都会接受苯丙酮尿症筛查，筛查方法有多种，包括血液筛查；如果结果异常，则通过直接测量苯丙氨酸水平来确诊。典型的苯丙酮尿症患者的苯丙氨酸水平通常高于 20 mg/dL (1.2 μmol/L)。部分缺乏时，如果婴儿饮食正常，苯丙氨酸水平通常低于 8 至 10 mg/dL（高于 6 mg/dL 的水平表明需要治疗）；与典型的苯丙酮尿症的鉴别诊断需要进行肝脏苯丙氨酸羟化酶活性测试，显示水平为正常的 5% 至 15%，或进行突变分析，确定基因中的轻度突变。BH4 缺乏症与其他形式的 PKU 的区别是尿液、血液或脑脊液中生物蝶呤或新蝶呤水平升高，或所有这些都有；检测这种形式非常重要，因为 PKU 的标准治疗不能防止这些情况下的脑损伤。

对于有阳性家族史的儿童，可以通过绒毛取样或羊膜穿刺后直接突变检测在产前检测出苯丙酮尿症。

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苯丙酮尿症的治疗

治疗包括终生限制饮食中苯丙氨酸的摄入。所有天然蛋白质均含有约 4% 的苯丙氨酸，因此饮食应包含低蛋白食物（例如水果、蔬菜和某些谷物）；经过加工去除苯丙氨酸的蛋白质水解物；以及不含苯丙氨酸的氨基酸混合物。市售的不含苯丙氨酸的产品包括 XPhe 产品（婴儿适用的 XP Analog，1 至 8 岁儿童适用的 XP Maxamaid，8 岁以上儿童适用的 XP Maxamum）；Phenex I 和 II；PhenilFree I 和 II；PKU1、2、3；PhenylAde（多种）；Loflex；PlexylO。生长和代谢需要少量苯丙氨酸；可通过牛奶或低蛋白产品补充定量的天然蛋白质。

定期监测血液苯丙氨酸水平至关重要；12岁以下儿童的推荐水平为2-4毫克/分升（120-240微摩尔/升），12岁以上儿童的推荐水平为2-10毫克/分升（120-600微摩尔/升）。育龄妇女应在妊娠前开始营养计划和治疗，以确保儿童获得良好的结局。

对于BH4缺乏症的儿童，治疗还包括口服四氢生物蝶呤1-5毫克/千克，每日3次；对于二氢蝶呤还原酶缺乏症，治疗还包括口服左旋多巴、卡比多巴、5OH色氨酸和叶酸10-20毫克，每日1次。然而，治疗目标和方法与苯丙酮尿症相同。

苯丙酮尿症的预后如何？

如果在出生后数日内开始充分治疗，苯丙酮尿症就不会发生。2-3岁后才开始治疗苯丙酮尿症，可能仅对控制严重的多动症和难治性癫痫有效。如果母亲在孕期苯丙酮尿症控制不佳（即苯丙氨酸水平高），其所生儿童患小头畸形和发育迟缓的风险很高。