新方法阻止癌细胞适应并使化疗效果加倍

西北大学的生物医学工程师采用一种全新的癌症治疗方法，在动物实验中将化疗的效果提高了一倍。

这种独特的策略并非直接攻击癌症，而是阻止癌细胞进化出对治疗的耐药性——这使得癌症更容易受到现有药物的攻击。这种方法不仅在细胞培养中几乎根除了癌症，还显著提高了卵巢癌小鼠模型中化疗的疗效。

该研究发表在《美国国家科学院院刊》上。

“癌细胞是强大的适应者，”领导这项研究的西北大学瓦迪姆·巴克曼说道。“它们几乎可以适应任何环境。首先，它们学会如何逃避免疫系统的攻击。然后，它们学会如何抵抗化疗、免疫疗法和放疗。当它们对这些疗法产生耐药性时，它们的寿命会延长，并获得新的突变。我们并非想直接杀死癌细胞，而是想夺走它们的超能力——它们与生俱来的适应、改变和逃避的能力。”

巴克曼是西北大学麦考密克工程学院萨克斯家族生物医学工程与医学教授，并担任该学院物理基因组学与工程中心主任。他还是罗伯特·H·勒里综合癌症中心、生命过程化学研究所和国际纳米科学研究所的成员。

染色质是癌症生存的关键

癌症有很多显著的特征，但有一个共同点：它顽强的生存能力。即使免疫系统和积极的药物治疗能够攻击肿瘤，癌症也可能缩小或生长减缓，但很少能完全消失。虽然基因突变会导致耐药性，但突变发生得太慢，无法解释癌细胞对压力的快速反应。

在一系列研究中，巴克曼团队发现了解释这种能力的基本机制。被称为染色质的遗传物质的复杂组织决定了癌症适应和存活的能力，即使是在最强效的药物面前。

染色质是一类由DNA、RNA和蛋白质组成的大分子，它决定哪些基因被抑制，哪些基因被表达。为了将构成基因组的两米长的DNA塞进细胞核内仅百分之一毫米的空间，染色质被极其压缩。

通过结合成像、建模、系统分析和体内实验，巴克曼团队发现，这种包装的 3D 结构不仅控制哪些基因被激活以及细胞如何应对压力，而且还允许细胞将基因转录模式的“记忆”物理编码到包装本身的几何形状中。

基因组的三维排列就像一个自学习系统，类似于机器学习算法。在“学习”的过程中，这种排列不断重组，形成数千个纳米级的染色质包装域。每个包装域都存储着细胞的一部分转录记忆，这决定了细胞的功能。

重新编程染色质以增强化疗

在这项新研究中，Backman 和他的同事开发了一个计算模型，利用物理原理来分析染色质包装如何影响癌细胞在化疗中存活的可能性。通过将该模型应用于不同类型的癌细胞和不同类别的化疗药物，研究小组发现它可以准确预测细胞存活率——甚至在治疗开始之前。

由于染色质包装对癌细胞的存活至关重要，科学家们不禁自问：如果包装结构发生改变，会发生什么？他们没有研制新药，而是筛选了数百种现有药物，寻找能够改变细胞核内物理环境并影响染色质包装的候选药物。

最终，研究小组选择了塞来昔布，这是 FDA 批准的一种抗炎药物，已经用于治疗关节炎和心血管疾病，其副作用是改变染色质的包装。

实验结果

通过将塞来昔布与标准化疗相结合，研究人员发现死亡的癌细胞数量显著增加。

在卵巢癌小鼠模型中，紫杉醇（一种常见的化疗药物）和塞来昔布的组合降低了癌细胞适应的速度并改善了肿瘤生长抑制，优于单独使用紫杉醇的效果。

“当我们使用低剂量化疗时，肿瘤会继续生长。但一旦我们在化疗中添加了一种候选TPR（转录可塑性调节剂），我们就看到了更显著的生长抑制。它使疗效翻了一番，”巴克曼说。

可能的前景

这一策略可以让医生使用较低剂量的化疗，从而减少严重的副作用。这将显著改善患者的舒适度和癌症治疗体验。

巴克曼认为，重新编程染色质可能是治疗其他复杂疾病的关键，包括心血管和神经退行性疾病。