蛛足类

蛛网膜指畸形是一种罕见的遗传性结缔组织病，即手指变形，伴有管状骨伸长、骨骼弯曲、心血管系统和视觉器官疾病。

这种疾病最初是由威廉姆斯医生和法国儿科医生马凡氏描述的，他们称之为“细长肢畸形”。后来，世界医学界出现了“马凡氏综合征”一词，并自1902年起开始使用“蜘蛛指畸形”这一名称。这种病理与先天性结缔组织疾病有关，其主要症状之一是手指变长、变薄且弯曲，如同“蜘蛛”指。[ 1 ]

流行病學

蜘蛛指症被认为是一种遗传性单基因结缔组织病理，具有常染色体显性遗传、高外显率和不同程度的表现力。

在约 75％-80％ 的病例中，该疾病是遗传性的，其余病例则是由自发突变（特别是点错义突变）引起的。[ 2 ]

已证明，蜘蛛指症的发病特征是由几种基因的变化引起的（占95％）：

• 在 15q21.1 染色体上的原纤维蛋白-1 基因中（已研究了大约一千种突变）；
• 9号染色体和3p24.2-P25上的TGFβR1或TGFβR2基因。

这些变化直接影响临床表现的程度。

5% 的患者被描述患有 I 型胶原蛋白 α-2 链突变。

蛛网膜指畸形的发病率约为每5000人2例。该病不分种族或性别。[ 3 ]

原因 蛛足类

蜘蛛指畸形是自发突变导致的。该病不具备已知的先天性遗传病的典型症状，手指变长主要见于马凡氏综合征和高胱氨酸尿症。

该疾病罕见，所有确诊患者均存在FBN1基因（原纤维蛋白基因）突变，该基因位于15号染色体q21.1区域。该综合征的临床多态性可通过大量的突变来解释，其中约15%是受孕期间发生的突变。[ 4 ]

非典型蜘蛛指畸形是由其他基因突变引起的：已发现病理发展与 LTBP3、R 基因突变之间存在关系，该基因位于 14 号染色体 q24 区域，可转化生长因子。

绝大多数突变是所谓的错义突变（约57%）。超过20%是小片段缺失，伴有染色体部分的丢失，约12%是剪接位点突变，8%是无义突变，2%是大规模重排和缺失。[ 5 ]

先天性挛缩性蛛网膜指畸形是由蛋白质原纤维蛋白-2（fibrillin-2）合成障碍引起的。该病由位于第五条染色体q23-q31区域的FBN2基因突变引起。所有突变主要为点突变，即密码子切换，编码另一种氨基酸。[ 6 ]

同型胱氨酸尿症是由于必需氨基酸蛋氨酸代谢受损而发生的。其病理基础可能是以下酶类物质的活性丧失或减少：

• 胱硫醚β合酶（CBS）酶。该病症对维生素B6具有_{抵抗性，并表现出维生素B6}非依赖性病症的特征性体征，然而，服用维生素_B6制剂并不能改善病情。
• N5、N10 亚甲基四氢叶酸还原酶 (MTHFR) 酶。该酶剂是导致同型半胱氨酸去甲基化并将其转化为蛋氨酸的底物。蛋氨酸是一种必需氨基酸，是许多蛋白质和肽类物质的组成部分。
• 酶N5亚甲基四氢叶酸。我们讨论的是维生素_B6依赖性病变，这种病变因维生素B6缺乏而发生_。补充维生素制剂可以改善患者的病情。
• _{同型半胱氨酸转甲基酶。在钴胺素（维生素B12 ）}代谢紊乱的背景下发展。

風險因素

蛛网膜指症是一种遗传性疾病，其特征是系统性结缔组织损伤。该病理与位于15号染色体短臂21.1位点的原纤维蛋白1基因变异有关。

蛛形指畸形为常染色体显性遗传，具有高外显率和多变的表现度。该病可发生在男性和女性身上。

發病

人体质量的50%以上由结缔组织结构组成，特别是骨骼、皮肤、血管网络、淋巴和血液。

结缔组织细胞由成纤维细胞及其亚型代表：成骨细胞、软骨细胞、成角质细胞、成牙本质细胞以及巨噬细胞和肥大细胞。

胚胎结缔组织是构成体质、遗传和表观遗传成分的材料。结缔组织疾病在不同程度上反映在整个身体、其功能能力和体质上。

在蜘蛛指畸形中，基因中存在核苷酸替换，该替换包含有关原纤维蛋白-1肽的结构信息。该蛋白质属于糖蛋白组，参与微纤维系统，并构成结缔组织弹性纤维的基础。

组织结构之所以能够保持稳定，是因为细胞间基质中含有多种生长因子，确保细胞系统性更新。大血管和韧带中含有大量弹性蛋白原纤维，这些原纤维的损伤是蛛网膜指畸形的主要症状。

转化生长因子β受到严重破坏：其无活性形式未被结合，导致该因子的生物活性增加。

纤维疾病导致纤维形成异常，造成皮肤和其他结缔组织结构强度和弹性丧失。

当胶原蛋白结构被破坏时，止血的主要环节就会被破坏。

专家指出，激素失衡与结缔组织结构异常（包括蛛网膜指畸形）的出现和发展有关。血栓症状是由血流变学异常引起的，特别是头臂区域血管变形导致的血液粘度变化。

由于胶原蛋白紊乱，消化道受到影响：观察到运动性胆道运动障碍、膈食管开口疝、肝胆异常、慢性“擦除型”胃十二指肠炎、长结肠。

蛛形指畸形是如何遗传的？

蛛形指是一种常染色体显性遗传病，但也可能由自发突变引起。也就是说，这种病症不一定非要发生在近亲中，例如父母、祖父母。导致这种病症的突变也可能随机出现。

症狀 蛛足类

医学上，蛛网膜指症分为隐性蛛网膜指症和显性蛛网膜指症。隐性蛛网膜指症存在病变，但病变孤立存在，且仅限于一两个器官系统。显性蛛网膜指症表现为多种可见的病变，症状强度各异。在这种情况下，患者的病情可能在数十年内相对稳定，也可能稳步进展，并与其他器官和系统相关。

通常，蛛网膜指综合征可以在婴儿出生后的头几天内检测出来。

蜘蛛指症的主要外部症状是手指细长，由于肌腱短，手指呈现典型的弯曲，类似于蜘蛛腿。

蜘蛛指或蛛形指畸形几乎从新生儿时期就清晰可见。但这种症状在三岁左右变得更加明显。

生长指标也具有特征性：儿童通常身材高大，前臂和小腿较长，四肢比例失调且纤细。这种比例失调在腰部和膝盖骨较高部位尤为明显。[ 7 ]

其他骨骼疾病包括：

• 头骨形状变窄且变长（长头型），面部区域形成异常；
• 胸部呈漏斗状（即所谓的“鸟”状）；
• 脊柱弯曲；
• 先天性髋关节脱位；
• 习惯性膝肩脱臼；
• 脚跟骨弯曲；
• 骨赘形成——骨骼生长；
• 扁平足；
• 脂肪层发育不足。

蛛网膜指畸形的其他症状可能包括：

• 近视;
• 巩膜呈蓝色；
• 晶状体半脱位；
• 心脏和血管疾病（心脏缺陷，主动脉瘤）；
• 明显的瘦弱；
• 关节过度活动；
• “拱形”的天空。

蛛网膜指畸形的特征是管状骨过长，导致各种骨骼弯曲。此外，许多患者在智力发育正常的情况下，还会出现锥体功能障碍、腱反射不对称、瞳孔缩小和眼球震颤。

如果我们谈论的是伴随高胱氨酸尿症的蛛网膜指症，那么患者可能会出现以下症状：

• 周期性抽搐发作；
• 继发性青光眼伴晶状体半脱位；
• 视网膜脱离，散光；
• 动脉干损伤（包括肾脏、脑）；
• 骨质疏松症；
• 血栓形成；
• 智力障碍。

新生儿蛛网膜指症

大多数情况下，蛛网膜指畸形在儿童出生后的几天内即可确诊。然而，随着年龄增长，症状往往会恶化。

让人怀疑该疾病的最初迹象通常如下：

• 异常长的四肢和手指；
• 儿童身体状况良好但体重不足；
• 细长的脸；
• 体内脂肪不足，肌肉发达不充分；
• 关节过度灵活。

从大约四岁开始，在蛛网膜指畸形的背景下，胸部开始发生变化，脊柱变得弯曲，并出现扁平足。

在视觉器官方面，可以观察到近视、晶状体异位、角膜结构改变、斜视、虹膜和视网膜发育不全等症状。这些疾病在儿童出生后的2-3年内即可发现，但会随着时间的推移逐渐加重。

心血管系统疾病是最大的危险因素。如果存在此类疾病，缺乏适当的治疗，患者在儿童时期就面临很高的死亡风险。这些特别危险的病症包括血管壁损伤、心脏畸形、冠状动脉缺损。有时，在出生后一岁的儿童中，就已经出现了心功能不全的症状。

蛛网膜指症可能伴有其他器官的损害，特别是神经系统、支气管和肺、皮肤以及泌尿生殖系统。此类疾病在诊断过程中可被发现。

並發症和後果

蛛网膜指症最常见的副作用是心脏和呼吸器官受损。此外，还会出现视力问题，甚至视力丧失。

蛛网膜指畸形患者需要针对所有现有病症进行综合治疗。如果不进行此类治疗，患者的预期寿命将显著缩短：极少数患者无需医疗干预就能活到40岁。随着时间的推移，心血管系统问题会恶化，发生大出血并导致悲剧性后果的风险也会增加。

患有蛛网膜指症的人应该定期检查并治疗伴随的疾病：只有在这种情况下，他们才有机会长寿而没有严重的并发症。

如果女性患者怀孕，马凡氏综合征和蛛网膜指畸形需要特别注意。在这种情况下，定期全面检查患者，并在医学上支持其心血管系统状况至关重要。这是确保成功怀孕和孩子安全出生的唯一方法。

为避免不良反应，蛛网膜指畸形患者应定期接受医生检查，预防心血管和肌肉骨骼疾病的发生。建议患者保持健康的生活方式，并进行适度的体育锻炼。

診斷 蛛足类

蜘蛛指症的临床诊断包括收集患者主诉、家族史、表型评估以及体格检查和体格检查。确定直系亲属是否存在结缔组织病变的表现非常重要：为此，需要进行家谱研究。[ 8 ]

蛛形纲指畸形的实验室诊断涉及研究某些结缔组织（以骨和软骨组织、血液和淋巴为代表）的状况。其中最具参考价值的研究被认为是每日尿液中羟脯氨酸和糖胺聚糖的含量。此外，还会评估血液中赖氨酸、脯氨酸和羟脯氨酸的含量。为了确定不同类型胶原蛋白的比例变化以及胶原纤维的结构异常，可使用胶原蛋白和纤连蛋白的多克隆抗体通过间接免疫荧光法进行分型。[ 9 ] 根据适应症，可进行以下测试以反映结缔组织代谢过程的质量：

• 糖胺聚糖、原纤维蛋白、纤连蛋白；
• 羟脯氨酸、1 型胶原生物合成标志物、1 型前胶原氨基末端前肽、1 型胶原降解标志物、半乳糖基赖氨酸、脱氧吡啶啉的研究；
• 胶原代谢调控分析（基质金属蛋白酶及基质金属蛋白酶组织抑制剂、转化生长因子的研究）；
• 微量和常量元素分析（钙和镁、磷、铁、硫和铜、钴和硒、锌和锰、氟和钒、硅和硼的含量）；
• 骨组织形成标志物和重塑过程的速度研究（分析尿液和血液中的骨钙素，骨碱性磷酸酶，甲状旁腺激素，生长激素，催乳素，维生素D3 _，戊糖苷，同型半胱氨酸的含量）。

仪器诊断旨在识别现有的发育缺陷并评估器官和系统的功能状态。蛛网膜指畸形的心血管疾病必须纳入以下诊断程序：

• 心电图；
• 24小时心电图监测；
• 心脏和血管的超声波检查。

血管异常可通过计算机断层扫描或磁共振成像检查。其他诊断程序可能包括：

• 腹部器官、泌尿生殖系统超声检查；
• 胸部器官、髋关节X光检查；[ 10 ]
• 脊柱 CT 或 MRI。

完成所有必要的检查后，患者将被转介进行遗传咨询。

鑑別診斷

Beals 综合征与马凡氏综合征的蜘蛛指症（分别为 FBN2 和 FBN1 基因突变）在表型上存在相似性，这是由于原纤维蛋白 1 和原纤维蛋白 2 这两种蛋白质物质几乎完全相同。因此，Beals 综合征的另一个名称是挛缩蜘蛛指症也就不足为奇了。[ 11 ]

还与其他结缔组织病理进行鉴别：

• 斯蒂克勒综合征；
• 埃勒斯-丹洛斯综合征；
• 同型胱氨酸尿症；
• 关节弯曲症。

Beals综合征的特征为马凡综合征表型，大小关节先天性屈曲挛缩，腕足蛛网膜指畸形，脊柱弯曲以及耳形异常（即所谓的“皱褶”耳廓）。诊断需进行FBN2基因分子分析。

关节挛缩症的特征是多发性关节挛缩、身材矮小和智力下降。手指和耳朵的形状无明显异常。[ 12 ]

埃勒斯-丹洛斯综合征的特征是脊柱后侧凸、胸部呈漏斗状弯曲、明显的扁平足和屈光不正。典型症状包括活动性增加和关节脱位，以及皮肤延展性和敏感性增高。

斯蒂克勒综合征的特征是关节体积和僵硬程度的变化。

治療 蛛足类

蛛网膜指畸形是一种遗传性疾病，目前医学上尚无纠正基因缺陷的方法。因此，治疗的目的是优化患者病情，防止病情恶化，并消除症状。治疗方案通常为综合治疗，需要多位专科医生同时参与，具体取决于最显著症状的类型：通常还需要联系骨科医生、心脏病专家、眼科医生、胃肠病专家和其他专科医生。[ 13 ]

在对患者进行临床管理的建议中，以下内容被视为一般原则：

• 限制体力活动，但不完全消除体力活动（作为支持心血管系统的一部分）；
• 药物治疗；
• 如果有必要——对心脏和血管受影响最严重的区域进行手术矫正；
• 矫形矫正；
• 水疗、物理治疗、治疗性运动。

蛛网膜指症患者的饮食应包含足量的富含微量元素、维生素和脂肪酸的高蛋白食物。建议食用肉类、鱼类、海鲜、豆类和坚果。如果蛛网膜指症是由高胱氨酸尿症引起的，则应严格限制动物蛋白的摄入。

建议身材瘦弱、身材高大的儿童从小就开始在饮食中添加棉籽油、大豆油、葵花籽、猪油和猪油。此外，还要提供含有多不饱和脂肪酸（例如Omega）的制剂，这些脂肪酸可以抑制生长激素的产生。

为了使蛋白质代谢正常化，建议补充B族维生素。您也可以从荞麦、豌豆、肝脏等食物中获取B族维生素。

确保抗坏血酸随食物进入患者体内至关重要。为此，饮食中必须包含玫瑰果浸液、甜椒、卷心菜、柑橘类水果以及沙棘和韭菜。

必要时，患者可进行矫形矫正，以减轻脊柱和关节的负担。为此，医生会使用矫形鞋、膝关节矫正器、鞋垫、弹性绷带等。

根据适应症进行手术治疗。

药物

蛛网膜指症的药物治疗每年进行1-2次，具体取决于患者的病情和病理症状的严重程度。疗程持续时间根据个人情况而定，平均为4个月。[ 14 ]

为了刺激胶原蛋白的形成，开了以下药物：Piaskledin 300、L-赖氨酸或L-脯氨酸与含有抗坏血酸、B族维生素、生育酚、镁、锌、硒、铜的复合多种维生素制剂相结合。

在软骨保护剂中，最理想的用途是硫酸软骨素和硫酸葡萄糖胺——它们参与调节软骨细胞代谢，抑制酶的合成，增加软骨细胞对酶作用的敏感性，刺激合成过程等。联合用药被认为是最佳的，例如：Teraflex、Arthroflex、Arthra等。

促进磷-钙代谢的药物可以促进矿物质代谢。常用的药物是维生素D的活性形式：Alpha D ₃ - Teva、Oxidevit、Bonviva等。同时，还会使用磷、钙和镁制剂。治疗期间，大约每20天检测一次血液或尿液中的钙和磷水平，并进行血液碱性磷酸酶检测。

为了改善身体的生物能量状态，可以开出 Phosphaden、Riboxin、Lecithin、Elkar、辅酶 Q10。

大致的治疗方案可能如下：

• 软骨保护剂，按适合年龄的剂量服用，与食物和足量的水一起服用。一个疗程持续3-4个月。
• 剂量为500毫克的L-脯氨酸（适用于12岁以上的儿童和成人），餐前半小时服用，每日1-2次，持续六周。如有需要，可另开一种氨基酸复合物——L-脯氨酸、L-赖氨酸、L-亮氨酸，剂量为每公斤体重10-12毫克。每日服用1-2次，持续两个月。
• Centrum、Vitrum 或 Unicap 等维生素和矿物质复合剂，剂量需根据年龄考虑。服用时间为 4 周。

如果患有蛛网膜指症的患者抱怨肌肉骨骼系统出现问题，并且测试结果表明每日尿液测试中糖胺聚糖排泄量增加并且血液中游离氨基酸水平下降，则这种治疗方案是合适的。

治疗通常很受患者欢迎，且无任何特殊副作用。如果发现过敏反应，则需要更换药物并调整治疗方案。

物理治疗

蛛网膜指畸形的物理治疗程序需根据具体情况而定。例如，如果成骨功能不足，为了改善骨折愈合，或出现骨质疏松症的征兆，建议使用5%氯化钙、4%硫酸镁、2%硫酸铜或2%硫酸锌进行电泳。

如果检测到植物血管疾病，则使用 1% 苯甲酸咖啡因钠、盐酸麻黄碱或美沙酮。

为了激活肾上腺皮质的功能，医生建议采用 1.5％ 乙咪唑药物电泳法对肾上腺区域进行分米疗法。[ 15 ]

为了稳定血管张力，建议进行促进血管“体操”的水疗。二氧化碳浴、松木浴、氯化氢浴、硫化氢浴和氡浴等水疗效果极佳。按摩、浸泡、冷水浴、泡沫浴和盐浴也值得尝试。

为了改善软骨组织的状况，可以使用磁疗、感应疗法、激光疗法和二甲基亚砜（Dimexide）电泳疗法。

手术治疗

蛛网膜指畸形的手术必须严格遵循适应症。例如，如果在瓣尖脱垂、巨大主动脉瘤、瓣膜置换以及主动脉损伤的情况下检测到严重的血流动力学紊乱，则需要进行手术治疗。[ 16 ]

如果由于胸部严重弯曲而出现明显的呼吸系统和心血管系统功能障碍，则需要进行胸廓成形术。

如果出现3-4度严重脊柱侧弯引起的进行性疼痛综合征，也需要手术干预。从眼科角度来看，晶状体摘除术的绝对适应症是晶状体半脱位并发继发性青光眼，以及白内障和视网膜退行性病变，且存在较高的脱离风险。

对于患有蛛网膜指畸形和其他影响结缔组织结构的疾病的患者，任何手术都应在临床和生化症状相对缓解的阶段进行。手术后，必须进行长期医学观察，并使用改善结缔组织代谢的药物进行强化治疗。

預防

蛛形指畸形是一种罕见的遗传性疾病。有时，看似健康的父母也会自发患上这种疾病。因此，这种疾病很难提前预防。

如果父母一方有家族病史，即已知家族中有人患有蛛网膜指症，那么夫妻双方在计划生育阶段就应该去看遗传学家，进行基因检测。确认怀孕后，医生会进行产前诊断，包括胎儿超声检查和一系列生化检查：

• 母体血液检测；
• 羊水分析；
• 绒毛膜绒毛取样；
• 胎盘细胞和脐带血的分析。

蛛网膜指畸形患者需终生接受医学监测。患者的预防措施旨在预防并发症。为此，医生会进行心脏矫正手术，并开具药物治疗以消除血栓形成的风险。此外，医生还会定期进行抗生素治疗。

預測

蛛网膜指畸形患者的预后主要取决于伴随疾病的严重程度，尤其是心血管疾病、肌肉骨骼系统疾病和视觉器官疾病。最常见的情况是，主动脉破裂和夹层会使病变变得更加复杂。必须考虑到这一点，并及时进行心脏手术矫正，这将有助于延长患者的生命并提高其生活质量。

如果诊断及时，并遵循医生的建议，预后可以说是有条件良好的。医疗支持可以显著缓解蛛网膜指症的病程，患者有机会过上正常且相对充实的生活，而不会出现严重的并发症。