精神分裂症的治疗

神经安定剂是治疗精神分裂症的主要药物类别。它们主要分为两类：典型神经安定剂和非典型神经安定剂。下文将分别讨论这两类药物的药理特性（包括副作用）。

用典型的抗精神病药物治疗精神分裂症

大多数精神分裂症患者如果没有抗精神病药物，很难实施有效的康复计划。[ 1 ] 精神分裂症的治疗始于 1952 年，当时 Delay 和 Deniker 发现了氯丙嗪的抗精神病特性（1952 年）。在一项多中心、双盲、安慰剂对照临床试验证明了氯丙嗪的有效性之后，用于治疗精神分裂症的新药开始出现。及时开始药物治疗至关重要，尤其是在首次急性发作后的五年内，因为大多数与疾病相关的大脑变化都发生在这个时期。这些药物属于典型的（传统）神经安定剂，分为五类。

典型的神经安定剂有以下几种：

• 吩噻嗪类
• 脂肪族（例如氯丙嗪）
• 哌嗪类（例如，哌嗪、三氟哌啶醇、氟奋乃静）
• 哌啶类（如硫利达嗪）
• 布格罗苯酮类（如氟哌啶醇）
• 噻吨类（例如噻吨酮）
• 二苯并氧氮卓类药物（如洛沙平）
• 二氢吲哚酮类（例如吗茚酮）

作用机制

除氯氮平外，所有神经安定剂的抗精神病作用都与其阻断多巴胺 D2 受体的能力密切相关。多巴胺 D2 受体位于基底神经节、伏隔核和额叶皮质，在调节大脑皮层和丘脑之间的信息流方面起主导作用。[ 2 ]，[ 3 ]因此，典型的神经安定剂有助于恢复该系统的体内平衡。据推测，在细胞水平上，典型的神经安定剂通过阻断黑质纹状体（细胞群 A9）和中脑边缘（细胞群 A10）多巴胺能神经元的去极化发挥作用。然而，治疗效果出现得早于去极化的阻断，因此，据推测这种生理效应可以防止对神经安定剂产生耐受性。苯丙胺、哌甲酯、左旋多巴等多巴胺类药物能够引发类似精神分裂症表现的偏执型精神病，这为多巴胺系统在神经安定剂的作用机制中发挥关键作用的假设提供了额外的论据。然而，鉴于多巴胺代谢与神经安定剂反应之间缺乏关联，以及许多患者对典型神经安定剂存在耐药性，因此可以得出结论，多巴胺能活性只是精神分裂症发病机制中可能涉及的因素之一。[ 4 ]

要减轻精神分裂症的阳性症状，至少需要60%到65%的D2受体参与。[ 5 ] 典型的神经安定剂也会不同程度地作用于其他受体：5-羟色胺受体（5-HT1C和5-HT2A）、毒蕈碱受体、α和β肾上腺素受体，以及多巴胺D1、D3和D4受体。氯氮平和新一代神经安定剂对某些受体的亲和力高于对多巴胺D2受体的亲和力。

典型抗精神病药物的副作用

典型的神经安定剂会引起多种副作用。氟奋乃静和氟哌啶醇等高效力神经安定剂更容易引起锥体外系反应，而氯丙嗪或硫利达嗪等低效力神经安定剂则更容易引起嗜睡和直立性低血压。[ 6 ]

每种药物的副作用范围取决于其药理作用的特征。因此，抗胆碱能作用较强的神经安定剂更容易引起调节障碍、便秘、口干和尿潴留。镇静作用是具有显著抗组胺作用的药物的典型特征，而直立性低血压是阻断α1-肾上腺素能受体的药物的典型特征。耐受性通常源于阻断组胺和α1-肾上腺素能受体所产生的作用。神经安定剂阻断胆碱能、去甲肾上腺素能或多巴胺能传递可导致多种性功能障碍，包括闭经或痛经、性高潮缺乏、润滑障碍、溢乳、乳腺肿胀和疼痛以及性功能下降。性方面的副作用主要是由于这些药物的胆碱能和肾上腺素能阻断特性，以及由于多巴胺受体阻断而导致的催乳素分泌增加。

最严重的副作用与典型神经阻滞剂对运动功能的影响有关。这是停药的最常见原因。与运动功能影响相关的三大主要副作用包括：早期锥体外系疾病、迟发性运动障碍和神经阻滞剂恶性综合征。[ 7 ]

主要副作用

中枢神经系统

• 体温调节紊乱
• 锥体外系疾病
• 神经阻滞剂恶性综合征
• 睡意
• 癫痫发作

心血管系统

• 心电图改变
• 直立性低血压
• 心动过速
• “旋转式”心动过速

皮革

• 过敏反应
• 皮肤对光的敏感性增加

内分泌腺

• 闭经
• 溢乳
• 性功能障碍
• 体重增加

胃肠道

• 胆汁淤积性黄疸
• 便秘

血液系统

• 粒细胞缺乏症
• 白细胞减少症

眼睛

• 适应障碍
• 视网膜色素变性

泌尿系统

• 尿潴留

早期锥体外系综合征

早期锥体外系综合征包括帕金森病、肌张力障碍和静坐不能。[ 8 ]帕金森病症状（面具面容、运动不能、静止性震颤、僵硬）被认为与基底神经节多巴胺D2受体阻滞有关。这些症状在开始服用抗精神病药后不久出现，如果不加以纠正，可能会持续很长时间。重要的是将它们与精神分裂症的外表相似的阴性症状区分开来，例如情感疏离、情感迟钝和冷漠。为了纠正帕金森病症状，可以开具抗胆碱能药物（例如苯并托品或苯海索），减少抗精神病药剂量，或用新一代药物代替。

急性肌张力障碍反应通常表现为面部、颈部或躯干肌肉的突然收缩，例如斜颈、眼球运动危象或角弓反张。与帕金森病类似，急性肌张力障碍反应通常发生在治疗的最初几天。肌肉注射苯海拉明或苯并托品通常疗效良好。晚期肌张力障碍通常累及颈部肌肉，与急性肌张力障碍反应不同，晚期肌张力障碍对抗胆碱能药物的疗效较差。

静坐不能症的特征是内心烦躁不安，并需要活动（例如，踱步），通常在治疗早期出现。虽然静坐不能症可能与其他锥体外系疾病同时发生，但它通常单独出现。[ 9 ] 静坐不能症患者难以忍受，并可能导致攻击性行为或自杀企图。

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ]

迟发性运动障碍

迟发性运动障碍 (TD) 表现为不自主运动，可涉及任何肌肉群，但最常涉及舌头和口腔肌肉。在接受精神安定剂治疗的前 8 年，约有 3-5% 的患者会出现 TD。已确定，接受典型精神安定剂治疗的中青年患者中，20-25% 会出现至少轻微的 TD 表现，老年人的患病率甚至更高。迟发性运动障碍通常是长期使用典型精神安定剂的并发症，治疗时间是其发生的主要危险因素。然而，也有报道称，未接受精神分裂症治疗的患者也出现了 TD 表现。[ 22 ] TD 在老年女性和患有情感障碍的患者中更常见。 TD 被认为是纹状体多巴胺受体数量增加引起的，尽管 GABA 能系统和其他神经递质系统也可能参与其发病机制。PD 的严重程度各不相同，但大多数情况下病情较轻。在严重病例中，PD 可能导致患者丧失行动能力，并且通常是不可逆的。[ 23 ]

尽管已提出了多种治疗帕金森病的药物和方法，但尚无普遍有效的帕金森病疗法。有研究表明，维生素E可能对帕金森病有中等程度的疗效。帕金森病最有效的治疗措施是减少神经安定剂的剂量，但这并非总是可行。因此，中度或重度帕金森病患者可能需要改用氯氮平或其他非典型神经安定剂。[ 24 ]

神经阻滞剂恶性综合征

神经阻滞剂恶性综合征 (NMS) 是一种罕见的危及生命的神经阻滞剂治疗并发症。其特征包括肌肉僵硬、高热、自主神经功能紊乱和精神状态改变。NMS 的特征是白细胞增多和血清肌酸磷酸激酶 (CPK) 活性升高。[ 25 ] 该病症可导致横纹肌溶解症和急性肾衰竭。NMS 的危险因素包括感染、脱水、体力衰竭、儿童或老年以及神经阻滞剂剂量的快速变化。NMS 的发病率为 0.2% 至 3.2%。[ 26 ]

该综合征的发病机制尚不明确，但推测其由多巴胺受体过度阻断和多巴胺能系统活性降低所致。神经性肌张力障碍（NMS）应与中风、热性紧张症和恶性高热相鉴别。[ 27 ]

神经阻滞剂恶性综合征是一种急性急症，需要立即住院并接受补液治疗。应停用患者目前正在使用的任何神经阻滞剂。多巴胺激动剂（例如溴隐亭）、金刚烷胺或肌肉松弛剂（例如丹曲林）在某些情况下可能有帮助，但其疗效尚未得到系统性研究。充分补液和对症治疗在神经阻滞剂恶性综合征（NMS）的治疗中至关重要。NMS 发作缓解后，至少两周内不应恢复使用神经阻滞剂。随后，可开具低效神经阻滞剂或不太可能引起锥体外系副作用的新一代药物。[ 28 ] 应逐渐增加新开药物的剂量，并定期监测生命体征、白细胞计数和血液中的肌酸激酶 (CPK) 水平。

典型抗精神病药物的毒性

典型的神经安定剂很少引起危及生命的并发症。药物过量的表现主要取决于其抗肾上腺素能和抗胆碱能作用。由于神经安定剂具有强效止吐作用，建议进行洗胃以将药物排出体外，而不是开具催吐药。动脉低血压通常是由α1-肾上腺素能受体阻滞剂引起的，应通过注射多巴胺和去甲肾上腺素来纠正。如果出现心律失常，则可使用利多卡因。长效神经安定剂过量服用时，需要进行数天的心脏监测。[ 29 ]

氯氮平治疗精神分裂症

氯氮平是一种二苯二氮卓类药物，于1959年首次合成。它于20世纪60年代在欧洲医药市场上市，并几乎立即被认为比典型的神经安定剂更有效。然而，1975年，芬兰有8名患者因氯氮平诱发的粒细胞缺乏症引起的感染性并发症而死亡。

因此，氯氮平的使用受到限制，仅用于治疗其他药物无效的个别患者。氯氮平在难治性精神分裂症患者中的成功应用促使美国开展了一项多中心研究，以确定氯氮平在难治性精神分裂症患者中是否比典型的抗精神病药物更有效。在获得积极结果后，美国食品药品监督管理局 (FDA) 于 1990 年批准氯氮平在美国使用。该药物被批准用于治疗对典型抗精神病药物有抵抗力或不耐受阳性症状的患者。氯氮平是唯一一种已确凿证明其在难治性精神分裂症治疗中优于典型抗精神病药物的药物。此外，它还可以减轻敌意和攻击行为、迟发性运动障碍的表现，并降低自杀风险。

氯氮平的作用机制

氯氮平能调节多种神经递质系统的活性。它是多巴胺D1和D2受体的拮抗剂。然而，与典型的神经安定剂不同，氯氮平对EM受体的亲和力最高，且对D1受体的亲和力高于对D2受体的亲和力。此外，氯氮平是一种强效的5-羟色胺受体阻滞剂，其对5-HT2a受体的亲和力高于任何类型的多巴胺受体。氯氮平还能阻滞5-羟色胺5-HT2Ca、5-HT6和5-HT7受体、α1和α2肾上腺素能受体、胆碱能受体（包括烟碱型和毒蕈碱型）以及组胺（H1）受体。[ 30 ]

氯氮平与典型的神经安定剂在许多其他特性上有所不同。在实验动物中，氯氮平不会引起僵住症，不会阻断阿扑吗啡或苯丙胺引起的刻板行为，也不会升高血清催乳素水平或多巴胺受体敏感性。此外，氯氮平仅阻断A10多巴胺神经元的去极化，这与评估氯氮平诱导的c-fos蛋白表达增加时获得的数据一致。氯氮平会增加伏隔核、腹侧纹状体、前扣带回和内侧前额叶皮质中c-fos（一种新的细胞活性标志物）的表达。与氯氮平不同，氟哌啶醇会激活A9组多巴胺能神经元所支配的结构（例如背侧纹状体）中c-fos的表达。但至今，人们仍不清楚氯氮平的哪些药理特性使其具有如此高的抗精神病活性。

氯氮平的副作用

尽管氯氮平疗效显著，但由于存在一些副作用风险，因此使用较少，尽管这种药物在很多方面比其他抗精神病药物更安全。与典型的抗精神病药物相比，氯氮平很少引起早期或晚期锥体外系并发症。使用氯氮平后，帕金森病或静坐不能症状很少发生，且尚未见急性肌张力障碍反应的病例报道。此外，氯氮平似乎不会引起迟发性运动障碍；尽管已报道了几例此类病例，但它们与氯氮平使用之间的关系仍不清楚。此外，已注意到该药物的广泛使用与迟发性运动障碍发病率的下降之间存在关联。氯氮平还被证明可用于治疗迟发性肌张力障碍和重度静坐不能。由于抗精神病药物恶性综合征的风险较低，对于既往出现过此类并发症的患者，应将氯氮平视为首选药物。[ 31 ]

然而，使用氯氮平可能会产生一些严重的副作用，其中最危险的是粒细胞缺乏症，发生率为 0.25-1.0%。它最常发生在治疗的前 4-18 周内，尽管也有在治疗开始一年后发生的病例。粒细胞缺乏症可能迅速发展，也可能逐渐发展。这种并发症在老年女性和服用其他可抑制造血药物的人群中更为常见。粒细胞缺乏症的机制尚不清楚，但据推测它是由于直接毒性作用、免疫反应或毒性-免疫机制共同作用而发生的。有未经证实的数据显示 HLA 单倍型与粒细胞缺乏症风险增加之间可能存在联系。[ 32 ] 此外，据推测氯氮平的代谢物去甲氯氮平对骨髓细胞有毒性作用。根据FDA制定的建议，在用药期间需要每周监测白细胞水平。在治疗的前6个月内，粒细胞缺乏症的风险最大，因此这些建议可能需要针对长期治疗进行修改。患者不应同时服用抑制骨髓功能的药物，例如卡马西平。如果白细胞计数低于2000/mm3 ^（且粒细胞计数低于1000/mm3 ^），应立即停用氯氮平，并将患者住院隔离病房（以防止感染）。住院期间，应至少每隔一天测量一次白细胞计数。粒细胞集落刺激因子非胃肠道可用于增强粒细胞再生。发生粒细胞缺乏症的患者不应再次服用氯氮平。没有数据表明，对于发生氯氮平治疗并发症的患者，其他药物的影响会增加粒细胞缺乏症的风险。

氯氮平可能引起的其他重要副作用包括嗜睡、流涎和体重增加；由于先前接受过抗精神病药物治疗，体重通常在开具氯氮平处方时已经增加。[ 33 ]，[ 34 ] 其他值得一提的副作用包括心动过速、直立性低血压和癫痫发作。氯氮平引起全身性癫痫发作的风险相对较高（高达 10%）；它还可能诱发肌阵挛和失张力发作。肌阵挛性抽搐通常先于全身性癫痫发作。脑电图 (EEG) 改变和癫痫发作的可能性与剂量有关。氯氮平剂量超过 600 mg/天时，风险会显著增加。癫痫发作不是继续使用氯氮平的禁忌症，但需要将剂量减至上次无癫痫发作剂量的一半。此外，应考虑使用丙戊酸等抗癫痫药物。卡马西平不应使用，因为有导致粒细胞缺乏症的风险。

氯氮平毒性

氯氮平过量服用可能导致意识障碍直至昏迷，以及与胆碱溶解作用相关的症状（心动过速、谵妄）、癫痫发作、呼吸抑制、锥体外系疾病。服用剂量超过2500毫克可能导致死亡。

氯氮平疗效显著，且锥体外系疾病风险较低，这促使新一代抗精神病药物的研发。这些药物被赋予了一种或多种氯氮平的药理特性，旨在获得一种同等有效的药物，并最大限度地降低锥体外系疾病和粒细胞缺乏症的风险。尽管新型抗精神病药物的安全性已超越氯氮平，但迄今为止尚无研发出与氯氮平同等有效的药物（Conley，1997）。氯氮平和新一代药物被称为非典型药物，是因为它们药理作用的特殊性以及锥体外系并发症的罕见性。[ 35 ]

氯氮平过量症状

• 严重的锥体外系疾病（包括肌张力障碍和严重的肌肉僵硬），嗜睡
• 瞳孔散大，深腱反射减弱
• 心动过速（低电位抗精神病药）；动脉低血压（阻断α-肾上腺素受体，但不作用于β-肾上腺素受体）
• EEP 弥漫性慢低振幅波；癫痫发作（低电位神经安定药）
• QT 间期延长；非典型室性（尖端扭转型室性心动过速）心动过速，伴有继发性传导阻滞或心室颤动

利培酮治疗精神分裂症

利培酮自1994年以来一直被广泛使用。利培酮是一种苯并异噁唑衍生物，对5-HT2a受体和多巴胺D2受体具有高亲和力，其阻断5-羟色胺受体的作用强于阻断多巴胺受体。此外，利培酮能有效阻断α1-肾上腺素受体和组胺H1受体，但对α2-肾上腺素受体的活性较低。该药物对多巴胺D1受体和胆碱能受体无显著作用。与典型的抗精神病药物一样，利培酮能阻断A9和A10组多巴胺神经元的去极化，高剂量时会导致实验动物出现僵住症和肌张力障碍。[ 36 ]

利培酮的这些药理特性反映在其一系列副作用上。帕金森病的发生风险与剂量相关——通常帕金森病症状在剂量至少为10毫克/天时会变得明显。已有使用利培酮治疗的病例报告出现帕金森病（PD）和神经肌肉疾病（NMS），但该药物导致帕金森病的相对风险（与典型的抗精神病药物相比）尚不清楚。其他副作用包括恶心、呕吐、激动、焦虑、失眠、嗜睡、血清催乳素水平升高以及体重增加。然而，总体而言，利培酮的耐受性相对较好。[ 37 ]

过量服用可能导致嗜睡、癫痫发作、QT间期延长和QRS波群增宽、动脉低血压以及锥体外系疾病。已有利培酮过量导致死亡的病例报道。[ 38 ]

奥氮平治疗

奥氮平自1996年以来一直用于治疗精神分裂症。就其药理作用谱而言，它与氯氮平非常接近——奥氮平能有效阻断多巴胺（D1和D2）受体，以及血清素（5-HT2A、5-HT2C、5-HT6）受体、α1-肾上腺素受体、组胺（H1）受体和毒蕈碱（M1）受体。然而，与氯氮平不同，奥氮平对血清素受体以及α2-肾上腺素受体和其他胆碱能受体的作用相对较弱。与氯氮平、利培酮和其他非典型抗精神病药一样，奥氮平对5-HT2A受体的亲和力高于对多巴胺D2受体的亲和力。与氯氮平类似，该药能阻断A10组多巴胺能神经元的去极化，但对A9组无作用。实验动物仅在高剂量该药下才会出现僵住症和肌张力障碍。[ 39 ]

由于其药理特性，即使大剂量使用，奥氮平引起的锥体外系副作用也远低于典型的抗精神病药物。此外，奥氮平几乎不会影响血液中的催乳素水平，并且似乎不会引起任何心血管系统副作用，包括心动过速。然而，奥氮平可能会引起嗜睡、头晕、口干、便秘和中度体重增加。[ 40 ]

过量服用可能导致镇静、抗胆碱能毒性作用（包括心动过速和谵妄）、癫痫发作、动脉低血压和锥体外系疾病。目前尚无足够数据评估过量服用导致死亡的风险。[ 41 ]

喹硫平治疗

喹硫平对多巴胺D1和D2受体以及血清素5-HT2a和5-HT1c受体有较弱的阻断作用，但其对5-HT2a受体的亲和力高于对多巴胺D2受体的亲和力。此外，它还能阻断α1和α2肾上腺素能受体，但不具有抗胆碱能作用。喹硫平不会导致背侧纹状体c-fos的激活，在治疗剂量下，不会引起实验动物的僵住症和肌张力障碍。[ 42 ]服用喹硫平不会发生严重的锥体外系疾病，包括静坐不能。然而，它可能导致嗜睡、头痛、肝转氨酶暂时升高和体重增加。喹硫平不会导致血浆催乳素水平升高。[ 43 ]，[ 44 ]

齐拉西酮治疗

齐拉西酮具有独特的药理作用。作为5-HT2a和多巴胺D2受体的强效拮抗剂，齐拉西酮也是血清素和去甲肾上腺素再摄取的活性抑制剂。尽管齐拉西酮不仅能阻断A9去极化，还能阻断A10多巴胺能神经元的去极化，但在实验动物中，高剂量服用齐拉西酮仅能导致僵住症。目前尚未观察到服用齐拉西酮的锥体外系副作用。[ 45 ]

目前有多种新型抗精神病药物处于早期研发阶段。下一代药物可能具有不同的作用机制（例如，它们可能是 NMDA 受体复合物甘氨酸区域的部分激动剂），并且可能能够影响精神分裂症的各种表现，包括阴性症状。[ 46 ]，[ 47 ]

首次精神病发作的治疗

2010 年的一项荟萃分析发现，服用第二代抗精神病药物的患者的复发率低于服用第一代抗精神病药物的患者。对于首次精神病发作或未接受治疗超过 1 年的患者，建议使用新一代抗精神病药物进行治疗。目前，首选药物包括利培酮、喹硫平和舍吲哚。2009 年 PORT（患者结果研究组）更新建议，第一代抗精神病药物的剂量相当于首次发作时 300-500 毫克/天的氯丙嗪，第二代抗精神病药物的起始剂量等于有多次发作病史的患者所需剂量范围下限的一半。作为一个主要例外，指出喹硫平的剂量可能需要增加到 400-500 毫克/天。 [ 48 ] 利培酮的推荐剂量为1-4毫克，每日一次（睡前服用），最大剂量为6毫克/日。奥氮平的初始剂量应为10毫克，每日一次（睡前服用），然后根据需要在一周内增至20-25毫克/日。舍吲哚的初始剂量为12毫克，每日一次，然后增至20-24毫克（所有剂量均在睡前服用一次）。喹硫平的初始剂量为75毫克，然后增至150-300毫克，每日两次（每日剂量为300-600毫克/日）。根据现有研究结果，由于奥氮平存在体重增加和糖尿病的风险，因此不推荐将其作为青少年精神分裂症患者的一线治疗药物。[ 49 ]

初始治疗阶段持续三周。如果治疗反应良好且无并发症，则以有效剂量继续用药6-12个月。[ 50 ] 此时，应评估是否需要进一步抗精神病治疗。在此期间，可以明确新发病例的诊断。对于慢性精神分裂症，很可能需要长期维持治疗。

如果患者先前已服用有效且耐受性良好的典型抗精神病药物，则应恢复服用。典型抗精神病药物中最常用的是氟哌啶醇（5-15 毫克/天）和氟奋乃静（4-15 毫克/天）；在指定剂量下，它们通常不会引起严重的副作用。先前服用抗精神病作用较弱的药物（例如奋乃静或氯丙嗪）的患者可以重新服用相同的药物。由于典型抗精神病药物存在较高的锥体外系副作用风险，目前不将其作为新诊断精神分裂症患者的首选药物。[ 51 ]

治疗方案中未提及首发患者接受电休克疗法 (ECT)。然而，它或许可以作为一种治疗选择，尤其是在有自残或伤害他人风险的患者中。ECT 在“首发精神病”（可能包括精神病性躁狂症）患者中的应用频率高于在首发精神分裂症患者中的应用频率[ 52 ] 。

治疗躁动和失眠

患者入院后通常会立即变得焦躁不安，并表现出敌意。通常，将患者置于平静、可控的环境中可以减轻其焦躁不安。此外，还可以开具具有抗焦虑和催眠作用的劳拉西泮（0.5-2 毫克）来使患者平静。[ 53 ] 劳拉西泮通常短期使用，以恢复患者行为正常化为必要。大多数患者对平静、可控的环境反应良好；劳拉西泮仅需使用 1-2 天。如果禁忌使用短效苯二氮卓类药物，则可使用相对大剂量的神经安定剂来抑制焦躁不安，例如氟哌啶醇（口服 1-5 毫克或肌肉注射 1-2 毫克）或氟哌利多（肌肉注射 1-2 毫克）。由于这些药物可能引发锥体外系疾病，包括肌张力障碍，因此应将其视为备用药物。氟哌利多仅应在紧急纠正潜在心血管功能障碍的情况下使用，因为这种药物虽然罕见，但可能导致危及生命的虚脱。与劳拉西泮一样，这些药物的处方期限有限（住院后的最初1-2天）。

急性精神病发作的第二个并发症是睡眠障碍，通常需要纠正。在这种情况下，首选药物也是苯二氮卓类药物（例如劳拉西泮）。如果有禁忌症，可以使用苯海拉明或水合氯醛作为安眠药。安眠药的使用也应适时，因为睡眠通常在急性精神病发作后1-2周内恢复正常。[ 54 ]，[ 55 ]

锥体外系疾病的治疗

锥体外系疾病是神经阻滞剂治疗最严重的并发症之一。这些症状可能表现为帕金森病、静坐不能和肌张力障碍，这些症状可能迅速出现，也可能逐渐出现。[ 56 ] 使用新一代神经阻滞剂时，药物性帕金森病的发生率降至最低。然而，只有氯氮平这种有效的抗精神病药物几乎不会引发帕金森病。尽管如此，由于存在粒细胞缺乏症的风险，不建议将其作为首选药物。其他非典型神经阻滞剂（利培酮、奥氮平、舍吲哚和喹硫平）虽然引发锥体外系疾病的几率低于典型神经阻滞剂，但仍可能引发帕金森病，尤其是在大剂量的情况下。因此，使用这些药物时，重要的是不要超过通常的推荐剂量，并定期监测患者的病情。

非典型抗精神病药物最重要的优势之一是，可以通过减少药物剂量来消除药物引起的帕金森病症状，而不会牺牲抗精神病效果。[ 57 ] 如果帕金森病症状加重，严重限制了患者的生命，则应开具速效抗帕金森病药物，例如苯海拉明或苯并托品，以纠正症状。使用这些药物还可以降低发生急性肌张力障碍反应的可能性。然而，对于服用非典型抗精神病药物的患者，纠正帕金森病症状的主要方法是减少药物剂量，并且抗帕金森病药物仅在有限的时间内开具。[ 58 ]

服用典型抗精神病药物期间出现的帕金森病通常更为明显且持续存在。主要的纠正方法也是减少抗精神病药物的剂量，这在大多数情况下都能带来预期的效果。抗帕金森病药物可能有效，但如果可能，应仅在急性情况下使用。如果长期服用典型抗精神病药物时出现帕金森病或其他锥体外系副作用，且减少剂量后症状仍未减轻，则应换用非典型抗精神病药物。[ 59 ] 如果服用非典型抗精神病药物期间出现持续性帕金森病，则应换用同一组的其他药物。如果这些措施无效，可以开具氯氮平。

静坐不能的治疗

静坐不能症可能与其他锥体外系综合征合并存在。静坐不能症可由非典型和典型抗精神病药物引起。这种并发症可以通过减少抗精神病药物剂量并加用β受体阻滞剂来纠正。在某些情况下，需要换用其他类型的抗精神病药物。氯氮平可以减轻对其他治疗方法无效的静坐不能症。

• 建议（D 级）为了降低发生急性静坐不能的风险，临床医生应避免快速增加抗精神病药物的剂量。
• 建议（D 级）考虑到精神障碍临床恶化的潜在风险，临床医生应考虑减少接受稳定剂量抗精神病药物的持续性静坐不能患者的剂量。
• 建议（D 级）在考虑对患者使用联合抗精神病药物的风险和益处时，临床医生应考虑到静坐不能的风险增加以及该策略临床有效性的证据缺乏。
• 建议：（D 级）如果医生开具了抗精神病药物多药治疗，且持续存在，并观察到临床上显著的静坐不能，则临床医生应尝试通过逐渐减少或停用其中一种抗精神病药物，或者在不导致临床症状恶化的情况下改用另一种抗精神病药物，来实现单一抗精神病药物治疗。[ 60 ]

精神分裂症的维持治疗

目前大多数首发精神病指南建议在首发精神病缓解后继续使用抗精神病药物治疗一段时间，以防止复发。例如，《澳大利亚早期精神病临床指南》指出，抗精神病药物治疗可持续12个月或更长时间；英国国家健康与护理卓越研究所的《成人精神病和精神分裂症：治疗与管理》指南指出：“告知患者，如果在未来1-2年内停药，则复发风险很高。”[ 61 ] 症状消退、患者病情稳定后，应进行长期维持治疗，以防止症状恶化或复发。此阶段的治疗通常在门诊进行，因此尽量减少副作用并确保患者遵照治疗建议至关重要。在此治疗阶段，生活质量和成本效益尤为重要。只有将有效的心理社会康复与药物治疗相结合，才能实现这些目标。[ 62 ]

长期抗精神病药物治疗长期以来一直被公认为治疗大多数精神分裂症患者的最佳方案。对照研究表明，使用抗精神病药物后，患者的发作频率比使用安慰剂的患者低三倍。多年来，高剂量的抗精神病药物（相当于600-1200毫克氯丙嗪）一直用于维持治疗。在这种方法的背景下，20世纪60年代至80年代，患者的复发和再入院率有所下降，但仍然相当高。人们曾尝试通过开出极高剂量的药物来提高疗效。然而，对照研究表明，这种策略并无优势。此外，开出高剂量药物后，迟发性运动障碍的发生率会增加，患者的合作意愿（依从性）也会下降。[ 63 ]

为了提高依从性，氟奋乃静和氟哌啶醇的长效缓释制剂应运而生，其中活性成分与癸酸酯脂质结合。该制剂通过肌肉注射给药。单次注射即可维持4周的稳定血药浓度。临床试验表明，缓释制剂的复发预防率高于口服药物（Davis等人，1993年）。因此，许多专家认为，缓释制剂在美国尚未得到充分利用。[ 64 ]

已证实，如果抗精神病药物的剂量超过相当于375毫克氯丙嗪的剂量，维持治疗的疗效不会提高。同时，约一半患者的最低有效剂量相当于约50-150毫克氯丙嗪。根据现代建议，标准维持剂量应相当于300-600毫克氯丙嗪。

在过去十年中，人们尝试了各种方法来改善维持治疗的风险效果比，使其朝着更有利的方向发展。结果表明，显著降低维持剂量可以降低副作用风险，提高依从性，同时保持大多数参数的治疗效果。这些研究结果引起了广泛关注，并改变了治疗实践。长期使用标准剂量10%的抗精神病药，虽然发作频率增加，但患者的社会适应程度更高，副作用风险更低。使用标准剂量20%的抗精神病药，发作频率也更高，但发作程度较轻。此外，这些发作可以在门诊进行治疗，并辅以口服药物。同时，疾病的其他表现，包括阴性症状，也得到了减少。

当患者不接受维持治疗，仅在复发症状出现时才开始强化抗精神病药物治疗时，也获得了类似的结果。然而，这种方案对患者和精神科医生来说都更加繁重，而且其结果通常不如低剂量维持治疗那么令人信服。一项研究直接比较了标准剂量和低剂量维持治疗与仅在症状发作时进行的治疗的有效性，结果表明，持续使用低剂量，药物总剂量（在研究期间）较低，精神病症状复发的频率低于仅治疗急性发作。然而，与标准剂量维持治疗相比，这两种方案都减少了抗精神病药物对患者的影响和阴性症状的严重程度。然而，在两年研究期结束时，替代治疗组的复发率高于接受标准剂量维持治疗的患者，但精神病症状的严重程度没有显著差异。

所提供的数据使我们能够制定以下建议。

1. 对于大多数患者来说，长期服用恒定剂量的抗精神病药物进行维持治疗是最佳的。
2. 典型抗精神病药物的剂量应显著低于既往用量（600-1000毫克氯丙嗪）。目前常用剂量为200-400毫克，许多患者使用150-300毫克（氯丙嗪当量）的剂量即可有效。
3. 长效制剂可提高接受此类治疗的患者的依从性。使用长效制剂进行低剂量维持治疗的经验最为丰富。如果可以定期观察患者，建议每2-3周服用12.5毫克氟奋乃静癸酸酯，每4周服用25-50毫克氟哌啶醇癸酸酯，每2周服用25-75毫克利培酮（consta）。这些剂量对大多数患者而言均可达到所需的疗效。如果精神病症状周期性加重，可加用抗精神病药物，持续数周。
4. 对于拒绝长期使用抗精神病药物的患者以及单次精神病发作后长期缓解的患者，仅在病情恶化期间进行治疗。
5. 持续的副作用表明需要减少剂量。
6. 出现迟发性运动障碍的首发症状是停止维持治疗的指征（仅在精神病加重的情况下恢复使用精神安定剂），显着减少精神安定剂的剂量，或用氯氮平代替。

在获得新一代抗精神病药物维持治疗的研究结果后，这些建议可能会进行修订。已有资料显示，对于对典型抗精神病药物耐药的慢性患者，氯氮平在预防疾病发作方面疗效更佳。锥体外系副作用的相对风险使我们预期患者会更好地遵循医生的建议，从而提高治疗效果。然而，对于新一代抗精神病药物，降低剂量是否能够优化风险效果比尚不清楚。另一方面，比较非典型抗精神病药物维持治疗和低剂量典型抗精神病药物的结果非常重要。使用 4 毫克/天的利培酮治疗无疑比使用 15-20 毫克/天的氟哌啶醇更有优势。但如果与每日4-6毫克剂量的氟哌啶醇或每三周12.5毫克剂量的氟奋乃静癸酸酯进行比较，这些优势是否仍然有效尚不清楚。药物的选择无疑也涉及成本效益比。

精神分裂症的治疗抵抗

难治性精神分裂症是指尽管至少两次抗精神病药物研究证明其剂量和疗程充足，且有记录证明患者依从性良好，但阳性症状仍然存在。难治性精神分裂症是一个严重的临床问题，且临床表现多样。治疗反应不充分或疗效不显著是精神分裂症药物治疗中最棘手的问题之一。过去，治疗难治性可通过改变药物剂量或加用锂盐、抗惊厥药或苯二氮卓类药物来克服。随着氯氮平的出现，新一代神经安定剂已广泛应用于此类患者的治疗。这是因为非典型神经安定剂比传统药物更有效或副作用显著减少。

治疗抵抗被理解为尽管进行了充分的药物治疗，精神病症状（对现实的扭曲感知和混乱的行为）及相关障碍仍然持续存在。[ 65 ]

典型的神经安定剂

典型抗精神病药长期以来一直是治疗精神分裂症的首选药物。它们被认为疗效相当。在100多项对比研究中，只有一项发现疗效存在差异。在对照研究中，不到5%对一种典型抗精神病药耐药的患者能够通过用另一种传统药物替代而获得成功。药物的选择主要是为了降低副作用风险并能够调整剂量。高效药（例如氟哌啶醇和氟奋乃静）更容易引起锥体外系副作用，但与低效药（例如氯丙嗪和硫利达嗪）相比，它们更不容易引起嗜睡和直立性低血压。氟哌啶醇和氟奋乃静是唯一可作为肠外给药的缓释制剂的抗精神病药。它们可以提高依从性，有时还能取得更显著的疗效。[ 66 ]

特定患者的神经安定剂选择取决于其先前处方药物的有效性和耐受性。如果治疗三周后临床症状仍未改善，则需要通过测量血药浓度来检查患者是否遵循处方治疗方案。如果患者正在认真服药，那么如果4-8周后症状仍未明显改善，则需要考虑更换药物。

非典型抗精神病药物

当典型抗精神病药物无效时，非典型抗精神病药物便成为首选药物。其中最常用的四种药物是：氯氮平、利培酮、奥氮平和喹硫平。[ 67 ]

[ 68 ]、[ 69 ]、[ 70 ]、[ 71 ]、[ 72 ]、[ 73 ]、[ 74 ]、[ 75 ]

氯氮平

当典型的抗精神病药物因疗效低下或副作用严重而无法达到预期效果时，建议使用氯氮平。氯氮平目前仍是唯一一种根据严格标准确定能够克服精神分裂症治疗耐药性的药物。

尽管氯氮平具有显著的临床疗效，但其使用并不能改善所有患者的社会适应能力，也并不能降低患者的护理成本，尤其是在治疗的第一年。部分原因在于，氯氮平通常用于治疗难以治疗且长期住院于精神病院的患者。此外，只有少数熟悉使用氯氮平的精神科医生会使用该药物。其他研究表明，长期使用氯氮平治疗具有成本效益。

氯氮平的最佳使用策略是逐渐增加剂量。每日200-600毫克的剂量即可达到预期效果。只有在药物耐受性良好的情况下，剂量才能增加到每日600毫克以上。如果出现肌阵挛性抽搐（这可能是癫痫发作的先兆），则不建议增加氯氮平的剂量。对氯氮平有反应的患者，通常在达到最佳剂量后8周内症状会有所改善。

[ 76 ], [ 77 ], [ 78 ], [ 79 ], [ 80 ], [ 81 ]

利培酮

利培酮能有效抑制精神分裂症的阳性症状。此外，当该药剂量高达6毫克/天时，发生锥体外系疾病的风险并不高于安慰剂。然而，当剂量达到10毫克/天及以上时，该药会导致锥体外系疾病，并且这种副作用具有剂量依赖性。因此，低剂量和高剂量的利培酮可能产生不同的临床效果。没有证据表明高剂量的利培酮（8毫克/天及以上）更有效，因此对于大多数患者而言，2至6毫克/天的剂量被认为是最佳剂量。

尽管有证据表明利培酮比氟哌啶醇更有效，但对于根据明确标准定义的难治性精神分裂症，它是否优于传统抗精神病药物仍是一个问题。虽然有病例报告显示利培酮可以改善先前难治性患者的病情，但这些研究均为开放标签或回顾性研究，且未进行对照。

其中一项研究发现，利培酮在治疗慢性疼痛方面与氯氮平同样有效。然而，该研究并未根据患者对治疗的抵抗力进行分层，而且研究规模也不足以正确比较两种药物的有效性。

利培酮对氯氮平耐药患者无效已得到充分证实。然而，有报道称，利培酮能够改善耐药患者的生活质量，并缩短住院时间。由于利培酮比氯氮平安全得多，且耐受性优于典型的抗精神病药物，因此建议在耐药患者改用氯氮平之前，先使用利培酮。

奥氮平

其药理作用与氯氮平相似，对可用抗精神病药物治疗的精神分裂症有效。它引起锥体外系疾病的几率比典型的抗精神病药物要小，且用该药治疗时静坐不能的发生率与用安慰剂治疗时相同。在一项开放性临床试验中，奥氮平对一些对抗精神病药物治疗有明显耐药性的患者有效。然而，这一结果无法在双盲研究中得到证实；仅观察到焦虑和抑郁的减少。在最有效剂量（15-25 毫克/天）下，奥氮平的耐受性明显优于氯丙嗪。奥氮平可用于治疗对典型抗精神病药物有耐药性的患者，但它不太可能显著改善对利培酮有耐药性的患者的病情。

喹硫平

它对血清素 (5-HT1A) 的亲和力高于对多巴胺受体的亲和力。它是一种活性相对较低的神经安定剂。其最大作用剂量为 300-450 毫克/天，类似氯氮平。该药物比典型的神经安定剂更安全，服用时发生锥体外系疾病（包括静坐不能）的可能性与安慰剂相同。

在治疗对疗法有抵抗力的患者时，应牢记以下几点。

1. 治疗抵抗是由持续性精神病或其他难以治疗的精神病理学表现的存在决定的。
2. 治疗抵抗是一系列病症，而对治疗完全抵抗（难治）的患者构成了这一范围内最严重的部分。
3. 氯氮平是治疗难治性精神病患者最有效的抗精神病药物。
4. 尽管新一代抗精神病药物比氯氮平和典型抗精神病药物更安全，但其对难治性患者的有效性尚未最终确定。

用替代方法治疗精神分裂症

如果传统的精神分裂症治疗无效，则应采用替代疗法。这些疗法包括辅助药物、利血平和电休克疗法 (ECT)。由于这些方法的有效性尚未得到证实，因此只能在某些情况下使用。

锂制剂

添加锂盐可以帮助部分精神分裂症患者克服治疗抵抗。4周的试用疗程足以评估锂盐的有效性。虽然锂盐对情感障碍患者更有效，但其对其他类别患者也产生了积极的影响。一些数据显示，锂盐可以降低抵抗性患者的敌意，尤其对躁动患者有效。[ 82 ]

尽管锂（作为辅助治疗）在难治性精神分裂症患者中的研究已显示出积极成果，但这些研究仅针对小规模患者。因此，锂的有效性尚无法得到证实。锂与典型抗精神病药物或氯氮平联合使用时应谨慎，因为存在谵妄和脑病的风险。

抗惊厥药

卡马西平和丙戊酸对伴有精神病性表现的双相情感障碍有效。然而，它们也常被用作精神分裂症的辅助治疗。一些对照研究已证实卡马西平作为精神分裂症患者的辅助治疗具有毋庸置疑的有效性，但这些研究纳入的患者数量较少。积极的变化通常较为温和，且主要集中在行为和社会适应等方面。卡马西平不能替代神经安定剂，因为它无法预防精神分裂症复发。

卡马西平应谨慎使用，因为它可能导致定向障碍、共济失调和粒细胞缺乏症。此外，卡马西平可使氟哌啶醇的血药浓度降低约50%。由于存在中毒性肝炎的风险，处方丙戊酸时也应谨慎。

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苯二氮卓类药物

已有多项关于使用苯二氮卓类药物辅助治疗难治性精神分裂症的报道。结果不一：一些双盲研究表明苯二氮卓类药物具有积极作用，而另一些研究则表明其无效。由于精神分裂症患者易怒和焦虑的症状很常见，因此经常给他们开苯二氮卓类药物也就不足为奇了。然而，开具这些药物时应谨慎，因为使用这些药物可能会导致持续嗜睡、疲劳、共济失调、药物依赖和行为脱抑制。此外，苯二氮卓类药物可能会增强氯氮平的毒性作用。抗焦虑药主要用于缓解精神分裂症患者的躁动或治疗拒绝服用抗精神病药物患者的前驱症状（复发的早期症状）。

[ 88 ]、[ 89 ]、[ 90 ]、[ 91 ]、[ 92 ]、[ 93 ]

抗抑郁药

许多精神分裂症患者在急性发作期会出现抑郁症状，并且在慢性期常常情绪低落。抗精神病药可能会加重抑郁症状。过去，抗抑郁药很少用于治疗精神分裂症，因为担心它们可能引发精神病。这很可能不太可能。一般而言，抗抑郁药对大多数精神分裂症患者的疗效一般，并且无法逆转情绪低落。然而，对于持续性抑郁症患者或伴有与精神病性障碍不同的抑郁发作的患者，应使用最低有效剂量的抗抑郁药。氯氮平已被证明可以积极地改善抑郁情绪，并降低自杀风险。

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精神分裂症的其他治疗方法

尽管近年来有多项研究表明β受体阻滞剂和利血平对难治性精神分裂症患者有益，但尚未根据现行诊断标准对这些药物进行过临床对照试验。因此，几乎没有证据表明这两种药物的长期治疗有效。

目前尚无针对难治性精神分裂症的电休克疗法（ECT）的临床对照试验。在氯氮平问世之前，多项ECT研究表明，ECT可能对难治性患者有效，尽管病史较短的患者疗效更佳。两项开放性研究表明，ECT可能对氯氮平难治性患者有一定益处。然而，ECT的疗效持久性和长期有效性尚未见报道。

为了提高抗精神病药物治疗的有效性，应遵循以下原则。

1. 精准定义治疗目标——即治疗旨在纠正的症状。神经安定剂在治疗精神分裂症的阳性症状方面更为有效，这些症状包括幻觉、妄想、思维障碍和不当行为。新一代药物也能改善阴性症状，例如社交孤立、退缩和情感迟钝，尤其适用于由典型神经安定剂引起的症状。氯氮平对治疗具有敌意和攻击性的精神病患者尤其有效。选择治疗目标可以更准确地评估药物的有效性。
2. 只有在以最佳剂量开具足够长的时间后，才能评估神经安定剂的有效性。在将辅助药物纳入治疗方案之前，遵循这一规则尤为重要。否则，在选择最佳疗法时可能会遇到难以克服的困难。典型的神经安定剂通常开具剂量过高，这会因副作用和患者依从性低而对治疗效果（即使在急性精神病中）产生负面影响。
3. 需要注意的是，出现明显耐药性的原因可能是药物耐受性差、不遵守治疗方案（不依从）。社会支持不足或缺乏心理社会援助也可能导致出现耐药性。因此，在认定某种药物无效之前，应排除这些因素。虽然大多数抗精神病药物的治疗剂量范围尚未精确确定，但测量血液中的药物浓度可能有用，因为它有助于确认患者是否按时服药。
4. 在转为联合用药之前，必须准确评估单一药物单药治疗的疗效。医生通常会（有时迫于外界压力）尝试选择一种能够快速消除患者所有精神病理学症状的治疗方法。但需要注意的是，任何辅助手段均未证实能够增强抗精神病药物治疗的疗效。敌意、易怒、失眠和孤立感可能是精神病的后果，只有在抗精神病药物治疗成功的情况下才能得到缓解。
5. 选择药物时，需考虑锥体外系副作用的风险。新一代抗精神病药物的有效剂量足以在大多数患者中避免引起锥体外系并发症。这可以避免导致疗效低下的持续性副作用。
6. 保持积极的治疗态度至关重要。抗精神病药物的选择范围每年都在扩大。我们必须让患者相信，即使患有最严重的精神疾病，也能找到有效的治疗方法。
7. 必须最大限度地关注社会心理因素，保护患者免受压力，促进患者及其家人充分了解疾病的性质 - 这大大提高治疗的效果。

非典型抗精神病药物的作用机制与典型药物不同，因此医生在尝试帮助对治疗产生耐药性的患者时，应最大限度地利用不同药物组的特定作用特点。氯氮平是目前唯一能够克服治疗耐药性的药物。其他新一代药物对耐药性精神分裂症的疗效应通过精心设计的双盲研究来确定，并遵循严格的患者选择标准。

消除精神分裂症的负面症状

尽管大多数治疗抵抗病例都集中在阳性症状的持续存在上，但人们也越来越认识到持续性阴性症状相关问题的重要性。双盲研究表明，氯氮平和其他新一代抗精神病药物（利培酮、奥氮平、喹硫平）在减少阴性症状方面比传统抗精神病药物更有效。然而，这些药物是直接作用于精神分裂症的主要阴性症状，还是这种作用源于其他症状的缓解，目前尚不清楚。

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合并症的治疗

沮丧

许多接受典型抗精神病药物治疗的精神分裂症患者在病情恶化后会出现持续性抑郁症状。在这种情况下，有必要尝试识别患者的锥体外系副作用，评估阴性症状的严重程度和治疗效果。如果排除这些导致抑郁情绪的原因，则可以诊断为“精神病后抑郁症”，并开具抗抑郁药物。这类患者的首选药物是选择性血清素再摄取抑制剂 (SSRI)，因为与三环类抗抑郁药不同，它们缺乏胆碱溶解作用，这可能会使患者的康复和护理更加复杂。此外，过量服用 SSRI 导致死亡的风险低于传统抗抑郁药。

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瘾

许多长期患有精神分裂症或类似精神分裂症的精神病患者会发展为药物成瘾。这些患者需要及时识别和治疗。12步疗法对许多患者有效。重要的是将其与有助于患者维持缓解的抗精神病药物联合使用。由于药物滥用会增加患迟发性运动障碍的风险，因此应尽可能为这些患者开具非典型抗精神病药物。

[ 111 ]，[ 112 ]

心因性烦渴

慢性精神病患者常患有心因性烦渴症。这种疾病似乎是由于大脑口渴抑制机制功能障碍而继发的，并且通常对行为疗法无效。心因性烦渴症是一种潜在的危险并发症，因为它可能导致肾脏和心脏功能障碍。在这种情况下，首选药物是抗胆碱能作用较小的抗精神病药，例如利培酮或舍吲哚。如果这些药物无效，可以开具氯氮平，这可能有助于治疗慢性心因性烦渴症，一方面可以减轻精神病症状，另一方面可以减少饮水量。

患者未能遵从医生的医嘱（患者不遵从）

长期患有精神分裂症和类似精神分裂症的精神病患者可能难以遵医嘱。由于许多患者无法充分评估自身病情，他们常常会逐渐停止遵医嘱。不遵医嘱的原因可能是副作用以及治疗对患者没有明显的疗效。如果怀疑患者停止了治疗，则必须对其进行全面检查，以发现哪怕是最轻微的锥体外系疾病和静坐不能症状。这些症状通常在检查中难以察觉，但却会极大地困扰患者。积极治疗可以显著提高患者的依从性。为了避免出现锥体外系疾病，可能需要谨慎调整抗精神病药物的剂量，以保持抗精神病作用，同时最大程度地减少副作用。在新一代药物中，除氯氮平外，舍吲哚和喹硫平是锥体外系并发症风险最低的药物。奥氮平和利培酮可能引起锥体外系疾病（尽管程度较典型的抗精神病药物轻），因此需要定期监测患者的病情。尤其当利培酮的剂量超过8毫克/天时，发生锥体外系并发症的可能性会更高。

如果患者即使没有副作用也不遵医嘱，建议开具长效药物。目前有两种长效药物：氟哌啶醇癸酸酯和氟奋乃静癸酸酯。氟哌啶醇癸酸酯的剂量为每4周肌肉注射25-100毫克。虽然有时治疗开始时剂量较大，但剂量不超过100毫克时耐受性更好。氟奋乃静癸酸酯的剂量为每3-4周肌肉注射25-50毫克。使用长效药物时，必须仔细检查患者是否患有锥体外系疾病，并尝试找到最低有效剂量 (Schooler, 1996)。

持续的副作用

如果患者出现持续性运动迟缓或肌肉僵硬，则可能表明神经安定剂剂量过高，应减少剂量。如果减量后症状仍然存在，则应将患者正在服用的药物换成其他类型的神经安定剂。如果患者正在接受典型神经安定剂治疗，建议换用非典型药物。由于药物仍会从“储库”缓慢释放，停用典型神经安定剂后，运动迟缓和肌肉僵硬症状可能会在几个月内消退。因此，务必向患者解释，换用新药后，通常需要几周时间才能看到症状改善。

同样，如果静坐不能持续存在，应尝试减少正在服用的抗精神病药物的剂量，但首先要确定其是否超过最低有效剂量。如果静坐不能持续存在，加用普萘洛尔或其他β受体阻滞剂可能会有所帮助。有时，换用不同类别的抗精神病药物，包括从一种非典型抗精神病药物换用另一种非典型抗精神病药物，也是合理的。如果静坐不能通过这种方式得到纠正，建议开具氯氮平。

服用神经安定剂的患者经常会出现性功能障碍，例如缺乏润滑或阳痿。女性可能会出现闭经或痛经；男性和女性都可能出现溢乳、乳腺疼痛和肿胀。勃起功能减退、润滑功能障碍以及性交疼痛也可能是由于服用了具有强效胆碱溶解活性的药物所致——这些并发症可以通过减少剂量或使用胆碱溶解活性较低的药物来治疗。具有强效肾上腺素能阻断作用的药物也可能导致性功能障碍。因此，已有报道称硫利达嗪治疗会导致射精障碍；其他神经安定剂也可能引起同样的问题。在这种情况下，也需要减少药物剂量，如果此方法无效，则应更换药物。乳腺肿胀、压痛和月经不调可能与催乳素水平升高有关，而催乳素水平升高是由服用有效阻断多巴胺受体的抗精神病药物引起的。此类并发症在使用典型的抗精神病药物（尤其是高浓度抗精神病药物）和利培酮时均有发现。虽然在这种情况下减少药物剂量可能会有所帮助，但通常需要换用其他类型的药物。