真性多血细胞症：病因、症状、诊断、治疗

真性红细胞增多症（原发性红细胞增多症）是一种特发性慢性骨髓增生性疾病，其特征是红细胞数量增多（红细胞增多症）、血细胞比容和血液粘度升高，并可能导致血栓形成。该疾病可导致肝脾肿大。确诊需要确定红细胞数量并排除其他红细胞增多症的原因。治疗方法包括定期放血，在某些情况下可能需要使用骨髓抑制药物。

流行病學

真性红细胞增多症 (PV) 是最常见的骨髓增生性疾病；发病率为每百万人口5例，男性发病率更高（比例约为1.4:1）。患者诊断时的平均年龄为60岁（范围：15-90岁，儿童罕见）；5%的患者发病时年龄在40岁以下。

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原因 真性红细胞增多症

类型	原因
基本的	真性红细胞增多症
次要	组织氧合降低：肺部疾病、高海拔、心内分流、低通气综合征、血红蛋白病、吸烟者的碳氧血红蛋白血症。促红细胞生成素生成异常：肿瘤、囊肿
亲属（假性或 Gaisbeck 综合征）	血液浓缩：利尿剂、烧伤、腹泻、压力

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發病

真性红细胞增多症的特征是所有细胞系（包括红细胞、白细胞和血小板谱系）的增殖增加。单纯的红细胞增殖增加被称为原发性红细胞增多症。真性红细胞增多症的红细胞生成增加独立于促红细胞生成素 (EPO) 发生。髓外造血发生在脾脏、肝脏和其他具有造血潜力的部位。外周血细胞的生命周期缩短。在疾病晚期，约 25% 的患者红细胞存活率降低，造血不足。患者可能出现贫血、血小板减少和骨髓纤维化；红细胞和白细胞前体细胞可能被释放到体循环中。根据治疗方法的不同，该病转化为急性白血病的发生率为 1.5% 至 10%。

真性红细胞增多症是指血液体积增大、粘度增加，从而易形成血栓。由于血小板功能受损，出血风险增加。新陈代谢可能急剧增强。细胞生命周期缩短导致高尿酸血症。

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症狀 真性红细胞增多症

真性红细胞增多症通常无症状。有时，血容量和血粘度增加会伴有乏力、头痛、头晕、视力障碍、疲劳和呼吸急促。瘙痒很常见，尤其是在热水淋浴/泡澡后。可能出现面部充血和视网膜静脉充血。下肢可能充血、触痛、发热，有时还会出现手指缺血（红斑性肢痛症）。肝脏肿大是其特征性表现，75% 的患者还会出现脾肿大，且可能非常明显。

血栓可发生在各种血管中，导致中风、短暂性脑缺血发作、深静脉血栓形成、心肌梗塞、视网膜动脉或静脉阻塞、脾梗塞或布德-加伊利综合征。

10-20% 的患者会出现出血（通常是胃肠道出血）。

並發症和後果

高尿酸血症的并发症（例如痛风、肾结石）通常见于真性红细胞增多症的晚期阶段。代谢亢进可能导致低烧和体重下降。

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診斷 真性红细胞增多症

对于具有特征性症状（尤其是存在布德-加氏综合征的患者）的患者，应排除真性红细胞增多症 (PV)，但通常在常规血液检查发现异常时（例如，男性 Ht> 54%，女性 Ht> 49%）才首次怀疑患有此病。中性粒细胞和血小板的数量可能增加，而这些细胞的形态结构可能被破坏。由于 PV 是一种全骨髓增生症，因此如果所有 3 个外周血系均增生，且伴有脾肿大，而没有继发性红细胞增多症的原因，则可以明确诊断。然而，上述所有改变并非总是存在。在存在骨髓纤维化的情况下，可能会出现贫血和血小板减少症以及严重的脾肿大。外周血中可见白细胞和红细胞前体，可见明显的大小不一和异形红细胞增多，以及小细胞、椭圆形红细胞和泪滴状细胞。骨髓检查通常可见全骨髓增生、巨核细胞增大和聚集，以及（有时）网状纤维。骨髓细胞遗传学分析有时可发现骨髓增生综合征特有的异常克隆。

由于Ht反映的是每单位全血中红细胞的比例，因此血浆量减少（相对性或假性红细胞增多症，也称为应激性红细胞增多症或盖斯贝克综合征）也可能导致Ht水平升高。作为区分真性红细胞增多症和低血容量导致的血细胞比容升高的首批检查之一，建议测定红细胞数量。值得注意的是，真性红细胞增多症时，血浆量也可能增加，尤其是在脾肿大的情况下，尽管存在红细胞增多症，但这会导致Ht假性正常。因此，红细胞质量增加是诊断真性红细胞增多症的必要条件。使用放射性铬（ ^51Cr ）标记的红细胞测定红细胞质量时，男性红细胞质量大于36 ml/kg（正常值为28.3 ± 2.8 ml/kg），女性红细胞质量大于32 ml/kg（正常值为25.4 ± 2.6 ml/kg）时，视为病理性红细胞质量。遗憾的是，许多实验室不进行血容量研究。

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真性红细胞增多症的诊断标准

红细胞增多症、缺乏继发性红细胞增多症和骨髓特征性变化（全骨髓增生症、巨核细胞增大并有聚集体），并伴有以下任何因素：

• 脾肿大。
• 血浆促红细胞生成素水平<4mIU/ml。
• 血小板计数 > 400,000/µl。
• 阳性内源性菌落。
• 在没有感染的情况下，中性粒细胞计数 > 10,000/µL。
• 骨髓克隆性细胞遗传学异常

有必要思考红细胞增多症的病因（病因有很多）。最常见的病因包括缺氧引起的继发性红细胞增多症（动脉血氧分压 (HbO2) 浓度_< 92%）、吸烟者因碳氧血红蛋白水平升高引起的红细胞增多症，以及产生促红细胞生成素和促红细胞生成素样物质的肿瘤。有必要测定动脉血氧饱和度、血清红细胞生成素 (EPO) 水平和血氧分压 (P，血红蛋白饱和度达到 50% 时的氧分压)。动脉血氧分压 (AP) 检查可以确定血红蛋白对氧的亲和力，并排除血红蛋白亲和力增高（遗传性疾病）导致红细胞增多症的可能性。也可以使用一种替代诊断方法——在确定红细胞质量之前寻找红细胞增多症的原因：在没有继发性红细胞增多症的原因的情况下，如果男性的Ht大于53%或女性的Ht大于46%，则真性红细胞增多症的可能性大于99%；然而，目前对这种方法的合理性尚无共识。

真性红细胞增多症 (PV) 患者的血清 EPO 水平通常较低或正常，缺氧相关性红细胞增多症患者的血清 EPO 水平升高，肿瘤相关性红细胞增多症患者的血清 EPO 水平正常或升高。EPO 水平升高或出现镜下血尿的患者应接受 CT 检查，以发现肾脏病变或其他分泌 EPO 的肿瘤，从而导致继发性红细胞增多症。与健康个体的骨髓不同，PV 患者的骨髓培养无需 EPO 即可形成红细胞集落（即阳性内源性集落）。

虽然真性红细胞增多症的其他实验室检查可能异常，但大多数是不必要的：维生素B12水平和B12结合能力通常升高，但这些检查成本效益不高。骨髓活检通常也是不必要的：它通常可以发现所有血细胞系增生、巨核细胞簇、铁储备减少（骨髓穿刺检查是最佳评估方法）以及网状蛋白水平升高。超过30%的患者会出现高尿酸血症和高尿酸尿症。最近提出了新的诊断检测方法：白细胞PRV-1基因表达增加，巨核细胞和血小板C-Mpl（血小板生成素受体）表达减少。

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治療 真性红细胞增多症

由于真性红细胞增多症是唯一一种可能需要骨髓抑制治疗的红细胞增多症，因此确诊至关重要。治疗应根据患者的年龄、性别、一般状况、疾病的临床表现和血液学参数进行个体化。

静脉放血疗法。静脉放血疗法可降低血栓形成风险，改善症状，并可能成为唯一的治疗方法。由于放血疗法不具有致突变作用，因此是育龄女性和40岁以下患者的首选疗法。通常，男性血红蛋白（Ht）水平高于45%，女性血红蛋白（Ht）水平高于42%时，即可进行静脉放血疗法。治疗开始时，每隔一天输血300-500毫升。老年患者以及伴有心脑血管疾病的患者可进行较少量的输血（每周两次，每次200-300毫升）。血细胞比容降至阈值以下后，应每月进行一次血细胞比容测定，并根据需要通过额外放血疗法维持该水平。在进行计划外科手术之前，应通过静脉放血疗法降低红细胞数量。如果有必要，可以通过输注晶体或胶体溶液来维持血管内容量。

阿司匹林（每日一次，每次81-100毫克）可降低血栓性并发症的发生率。单独接受静脉放血治疗或静脉放血治疗联合骨髓抑制治疗的患者，除非有禁忌症，否则应服用阿司匹林。

骨髓抑制治疗。骨髓抑制治疗适用于血小板计数大于1/μl、内脏器官肿大引起不适、血糖低于45%但仍有血栓形成、代谢亢进或无法控制的瘙痒症状，以及60岁以上或患有心血管疾病且不能耐受放血治疗的患者。

放射性磷（^32P）对80%-90%的病例有效。缓解期为6个月至数年。磷疗法耐受性良好，如果病情稳定，可以减少就诊次数。然而，磷疗法与白血病转化的发生率增加相关，并且如果在磷疗法治疗后发展为白血病，则通常对诱导化疗具有耐药性。因此，磷疗法需要谨慎选择患者（例如，仅对5年内因其他疾病死亡概率高的患者进行）。

羟基脲是核糖核苷二磷酸还原酶的抑制剂，长期以来一直用于骨髓抑制；其致白血病潜力仍在研究中。通过放血疗法将血红蛋白（Ht）降至45%以下，之后患者每天口服一次20-30 mg/kg羟基脲。每周监测患者全血细胞计数。病情稳定后，血液检查的间隔时间延长至2周，然后延长至4周。当白细胞水平降至4000/μl以下或血小板降至100,000/μl以下时，暂停服用羟基脲；当指标恢复正常时，以减少50%的剂量恢复服用。对于病情控制不佳、需要频繁放血或血小板增多（血小板计数> 600,000/μL）的患者，剂量可每月增加5 mg/kg。急性毒性很少见，但可能包括皮疹、胃肠道症状、发烧、指甲变化和皮肤溃疡，可能需要停用羟基脲。

当羟基脲无法控制血细胞计数或药物耐受性较差时，可使用干扰素a2b。通常的起始剂量为每周3次，皮下注射3单位。

阿那格雷是一种新型药物，与其他药物相比，其对巨核细胞增殖具有更特异性的作用，用于降低骨髓增生性疾病患者的血小板水平。该药物长期使用的安全性目前正在研究中，但根据现有数据，它不会导致疾病向急性白血病转变。使用该药物可能会出现血管扩张，并伴有头痛、心悸和液体潴留等症状。为了尽量减少副作用，该药物的初始剂量为每日两次，每次0.5毫克，然后每周增加0.5毫克，直至血小板计数降至45万/微升以下，或直至剂量达到每日两次，每次5毫克。该药物的平均剂量为每日2毫克。

大多数烷化剂和程度较小的放射性磷（以前用于骨髓抑制）具有类白血病作用，应避免使用。

真性红细胞增多症并发症的治疗

对于高尿酸血症，如果伴有症状或患者正在接受骨髓抑制治疗，则需要口服别嘌呤醇 300 毫克，每日一次。服用抗组胺药可以缓解瘙痒，但并非总是如此；骨髓抑制治疗往往是治疗这种并发症最有效的方法。口服考来烯胺 4 克，每日三次，口服赛庚啶 4 毫克，每日 3-4 次，口服西咪替丁 300 毫克，每日 4 次，口服帕罗西汀 20-40 毫克，每日一次，也可用于缓解瘙痒。沐浴后，应轻轻擦干皮肤。阿司匹林可缓解红斑性肢痛症的症状。真性红细胞增多症的择期手术干预应仅在 Ht 水平降至 < 42% 且血小板计数低于 600,000/μl 后进行。

預測

如果不进行治疗，50% 出现该疾病症状的患者会在确诊后 18 个月内死亡。接受治疗的患者中位生存期超过 10 年，年轻患者可存活数十年。患者最常见的死亡原因是血栓形成，其次是髓系化生并发症以及疾病向白血病的转变。

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