性染色体畸变综合征的诊断

人类的性别由一对染色体（X 和 Y）决定。雌性细胞包含两条 X 染色体，而雄性细胞包含一条 X 染色体和一条 Y 染色体。Y 染色体是核型中最小的染色体之一，仅包含少数不参与性别调控的基因。而 X 染色体是 C 组中最大的染色体之一，包含数百个基因，其中大多数不参与性别决定。

由于女性每个体细胞中的两条X染色体中，有一条在胚胎发育早期处于基因失活状态（巴尔氏体），因此，由于男性只有一条X染色体，因此也只有一组X染色体基因，因此雌性和雄性生物体中功能性伴性基因的数量是平衡的。在女性中，无论基因组中X染色体的数量有多少，总有一条保持活跃，其余的都处于失活状态。巴尔氏体的数量总是比X染色体的数量少一条。

X 染色体失活对临床实践至关重要。正是这一因素决定了 X 染色体数量异常在临床上比常染色体异常相对良性。拥有三条 X 染色体的女性可能拥有正常的智力和生理发育，而常染色体畸变（唐氏综合征、13 三体和 18 三体）的患者则表现出非常严重的临床症状。同样，一条常染色体的缺失是致命的，而一条 X 染色体的缺失，虽然会伴有特定综合征（Shereshevsky-Turner 综合征），但可以被认为是一种相对良性的疾病。

X 染色体失活也可解释 X 连锁隐性遗传病杂合子临床表现的异质性。携带血友病或肌营养不良症基因杂合子的女性有时分别有出血或肌无力的倾向。根据里昂的假说，X 染色体失活是一个随机事件，因此在每个女性中，平均有 50% 的母亲 X 染色体和 50% 的父亲 X 染色体失活。随机过程服从正态分布，因此在极少数情况下，几乎所有母亲的 X 染色体，或相反，几乎所有父亲的 X 染色体都可能失活。如果杂合子女性某种组织的大多数细胞中的正常等位基因意外失活，那么她身上的疾病症状将与纯合子男性相同。

特纳综合征（性腺发育不全）。该病由性染色体异常引起，导致X染色体完全或部分单体性。典型的临床表现与45、X0核型相关。许多新生儿的手足背部以及颈后部会出现明显的淋巴水肿，颈后部几乎是特纳综合征的特征性表现。年龄较大的女孩和成年人的特征包括身材矮小、颈部翼状皱襞、桶状胸、多发性痣、主动脉缩窄、闭经、乳腺和外生殖器发育不良。

在某些情况下，可检测到Shereshevsky-Turner综合征的嵌合体变体，即身体的某些细胞含有一组45号X0染色体，而另一组则含有46号XX染色体或45号X0/47号XXX染色体。此类病例的表型从Shereshevsky-Turner综合征的典型表型到几乎正常表型不等，许多女性具有生育能力。核型分析可以诊断该疾病。

有时，在患有谢雷舍夫斯基-特纳综合征的患者中，核型分析会显示其中一条X染色体形状正常，而另一条则呈环状。这种变异是由于短臂和长臂碎片的缺失而形成的。

一些患者的一条X染色体是正常的，另一条是长臂等位染色体。后者是由短臂丢失后，形成一条仅包含长臂的新染色体而形成的。

在一些家族中，男孩表现出Shereshevsky-Turner综合征的许多特征，但这些儿童的核型正常，即46，XY。核型正常的男孩的Shereshevsky-Turner综合征表型被称为Noonan综合征。该综合征的特征与Shereshevsky-Turner综合征有一些表型差异：患者身高较高，性发育正常，生育能力强，肺动脉狭窄比主动脉缩窄更常见，智力障碍通常不严重。

所有患有Shereshevsky-Turner综合征的患者均需进行核型分析，以排除存在Y染色体细胞系（即核型46、XY/45、X0）的嵌合性。在这种情况下，部分患者可检测到双性人特征。由于此类患者罹患性腺母细胞瘤的风险较高，建议在儿童时期进行预防性性腺切除术。

X三体综合征（47，XXX）。患有该综合征的女性，在核型分析中检测到三条X染色体，在性染色质分析中可在宫颈上皮细胞中发现两个巴氏小体。患者的特点是智力略有下降，生育能力通常保留（有可能生育具有正常核型的健康儿童），在某些情况下会检测到言语障碍。

在临床实践中，女性也会经历较为罕见的X染色体异常：48号XXXX和49号XXXXX。这类患者没有特定的表型，并且随着X染色体数量的增加，智力障碍和先天畸形的风险也会增加。

克莱恩费尔特综合征 (47,XXY) 是一种相当常见的染色体异常（每 700 名新生儿中就有 1 名患有此病）。患者通常身材高大，体型类似阉人，并伴有男性乳房发育症。青春期发育时间正常。大多数男性智力正常，但不育（可能所有 47,XXY 患者均不育）。

克氏综合征的X染色体变异型可能包含3条、4条甚至5条X染色体（随着X染色体数量的增加，智力会下降）。部分患者为46,XX核型，在这种情况下，一小部分Y染色体会转移到一条X染色体或常染色体上。核型分析并非总能检测到易位；诊断需要使用针对Y染色体的DNA探针进行确认。克氏综合征的嵌合体非常罕见。

47号综合征（XYY）。该综合征临床表现轻微，可能出现言语障碍。核型分析显示患者有两条Y染色体。

X连锁智力障碍（脆性X综合征）。许多X连锁突变基因会导致智力障碍，但不会伴有先天畸形（主要见于男性）。部分此类患者的X染色体在核型分析过程中存在一个结构特征：长臂在末端急剧变窄，随后又急剧变宽，导致长臂末端通过一条细“柄”与染色体其余部分相连。在制备染色体制剂时，这条“柄”经常断裂，因此必须使用特殊的细胞培养方法来检测。

双性人。双性人是由基因决定的。如果外生殖器结构存在双重性，则需要进行核型分析。通过细胞遗传学方法，可以确定双性人存在的三个主要原因。

• 染色体异常。
• 男性化46，XX（女性假两性畸形）。
• 男性化不足46，XY（男性假两性畸形）。

性染色体异常包括各种形式的嵌合体（有或无Y染色体）、性腺发育不全综合征（核型为46,XX和46,XY）以及真性雌雄同体（淋巴细胞核型常为46,XX，性腺细胞核型为嵌合体）。13三体和18三体以及其他常染色体异常也可能导致生殖器双重性。

女性假两性畸形最常见的病因是先天性男性化肾上腺皮质增生症（肾上腺生殖综合征）。肾上腺生殖综合征是一组由肾上腺皮质激素生物合成酶缺乏引起的疾病，为常染色体隐性遗传。外源性雄激素（例如，如果孕妇患有分泌雄激素的肿瘤）也可能导致胎儿男性化。

男性假两性畸形的病因可能是先天性肾上腺皮质增生症中某些酶的缺乏，导致形成无活性的雄激素，无法使男性胎儿获得男性表型。此外，还有一组雄激素抵抗综合征，是由编码雄激素受体的基因缺陷（通常是X连锁的）引起的（例如睾丸女性化综合征）。

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