原发性免疫缺陷

原发性免疫缺陷——与免疫系统一个或多个组成部分（即细胞免疫、体液免疫、吞噬功能和补体系统）的遗传缺陷相关的先天性免疫系统疾病。原发性免疫缺陷状态 (IDS) 仅指受损环节的终末效应功能持续受损的病例，其特征是稳定性和可重复的实验室特征。

什么是原发性免疫缺陷？

原发性免疫缺陷的临床表现为反复发作的慢性感染性疾病，某些类型还伴有过敏、自身免疫性疾病以及某些恶性肿瘤的发生率增高。有时，原发性免疫缺陷可能长期无症状。

流行病學

免疫系统的遗传缺陷很少见，根据最常见的估计，大约每 10,000 个新生儿中就会有 1 个。同时，各种类型的 PIDS 的患病率也不尽相同。通过查阅不同国家甚至地区维护的大量原发性免疫缺陷登记册，可以了解各种类型 PIDS 的患病率。体液原发性免疫缺陷是最常见的，这与诊断的容易程度和此类患者的更好生存期有关。相反，在严重联合免疫缺陷组中，大多数患者在出生后头几个月内死亡，通常无法终生得到诊断。伴有其他主要缺陷的原发性免疫缺陷通常具有明显的免疫外临床和实验室标记，有助于诊断，如伴有共济失调毛细血管扩张的联合免疫缺陷、Wiskott-Aldrich 综合征和慢性粘膜皮肤念珠菌病。

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原因 原发性免疫缺陷

目前，已破译了140多种导致持续性免疫功能障碍的精确分子遗传缺陷。缺陷基因已被绘制，与之相关的异常产物以及各种原发性免疫缺陷的受累细胞已被鉴定。

由于原发性免疫缺陷的分子遗传诊断有限，在日常临床实践中，主要采用基于各种形式IDS的外部免疫学和临床参数的表型方法。

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症狀 原发性免疫缺陷

尽管临床和免疫学表现具有明显的异质性，但仍然有可能识别出所有形式的原发性免疫缺陷的共同特征。

原发性免疫缺陷的主要特征是对感染的易感性不足，而免疫缺陷的其他表现；过敏和自身免疫表现的频率增加，以及肿瘤形成的倾向相对较小且极不均匀。

过敏性病变是威斯科特-奥尔德里奇综合征和高IgE综合征的必然表现，在选择性免疫缺陷症（特应性皮炎、支气管哮喘）中更为常见——40%的患者在病程正常的情况下会出现过敏性病变。平均17%的患者会出现过敏症状。为了理解过敏反应的本质，务必注意以下几点：在大多数最严重的原发性免疫缺陷症（ID）中，过敏性病变并不明显，并且患者丧失了产生IgE的能力，从而引发迟发型超敏反应；任何形式的原发性免疫缺陷症，包括最严重的原发性免疫缺陷症，都可能出现假性过敏（类过敏）反应（例如中毒性皮病、药物和食物不耐受引起的皮疹）。

6% 的患者可出现自身免疫性病变，这一比例远高于正常儿科人群，但其发病率极不均衡。类风湿性关节炎、硬皮病样综合征、溶血性贫血、自身免疫性内分泌疾病在某些原发性免疫缺陷病（例如慢性皮肤黏膜念珠菌病、寻常型变异性免疫缺陷病、选择性 IgA 缺陷症）中发病率较高。任何形式的原发性免疫缺陷病均可出现假性自身免疫性病变（例如反应性关节炎、传染性血细胞减少症、病毒性肝炎）。

恶性肿瘤也同样如此，仅在某些形式的原发性免疫缺陷中才会增多。几乎所有恶性肿瘤病例都是共济失调毛细血管扩张症、Wiskott-Aldrich综合征和常见变异性免疫缺陷症。

原发性免疫缺陷伴随的感染具有许多独特的特征。其特点是：

• 慢性或复发性病程，有进展趋势；
• 多部位性（多个器官和组织的多个病变）；
• 多病因（同时对多种病原体易感）；
• 体内病原体清除不彻底或治疗效果不完全（缺乏正常的健康-疾病-健康循环）。

形式

原发性免疫缺陷的表型分类：

• 抗体缺陷综合征（体液原发性免疫缺陷）：
• 主要是细胞（淋巴）免疫缺陷；
• 严重联合免疫缺陷综合征（SCID），
• 吞噬功能缺陷；
• 补体缺乏；
• 与其他主要缺陷相关的原发性免疫缺陷病 (PID)（其他明确定义的 PID）。

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診斷 原发性免疫缺陷

原发性免疫缺陷具有一组特征性的临床和记忆症状，使人们可以怀疑患有一种或另一种形式的原发性免疫缺陷。

T细胞为主的原发性免疫缺陷

• 发病早，身体发育迟缓。
• 口腔念珠菌病。
• 皮疹，头发稀疏。
• 长期腹泻。
• 机会性感染：卡氏肺囊虫、CMV、EB病毒感染（淋巴增生综合征）、接种后全身性BCG感染、严重念珠菌病。
• 移植物抗宿主病（GVHD）。
• 骨骼异常：腺苷脱氨酶缺乏症、四肢短导致侏儒症。
• 肝脾肿大（Omenn 综合征）
• 恶性肿瘤

以B细胞为主的原发性免疫缺陷

• 母体抗体从循环中消失后疾病开始发作。
• 反复呼吸道感染：由革兰氏阳性或革兰氏阴性细菌、支原体引起的；中耳炎、乳突炎、慢性鼻窦炎、支气管肺炎及大叶性肺炎、支气管扩张、肺浸润、肉芽肿（常见变异型免疫缺陷症）；卡氏肺囊虫引起的肺炎（X连锁高IgM综合征）。
• 消化系统病变：吸收不良综合征，贾第鞭毛虫隐孢子虫（X连锁高IgM综合征），弯曲杆菌引起的疾病；胆管炎（X连锁高IgM综合征，脾肿大（CVID，X连锁高IgM综合征）；结节性淋巴组织增生，回肠炎，结肠炎（CVID）。
• 肌肉骨骼疾病：关节炎（细菌性、支原体性、非感染性）、肠道病毒引起的皮肌炎或筋膜炎（X连锁无丙种球蛋白血症）。
• 中枢神经系统病变：肠道病毒诱发的脑膜脑炎。
• 其他体征：影响腹部和胸部淋巴结的淋巴结肿大（CVID）；中性粒细胞减少症。

吞噬功能缺陷

• 疾病早期发作。
• 由革兰氏阳性菌、革兰氏阴性菌、过氧化氢酶阳性菌（慢性肉芽肿病）引起的疾病。
• 葡萄球菌、粘质沙雷氏菌、克雷伯氏菌、洋葱伯克霍尔德菌、诺卡氏菌。
• 皮肤病变（脂溢性皮炎、脓疱疮）无脓液的疏松组织炎症（白细胞粘附缺陷）。
• 晚期脐带分离（白细胞粘附缺陷）。
• 淋巴结（化脓性淋巴结炎）（高IgE-sicrom）
• 呼吸系统疾病：肺炎、脓肿、肺气肿（高IgE综合征）。
• 口腔病变（牙周炎、溃疡、脓肿）
• 胃肠道疾病：克罗恩病、胃窦梗阻、肝脓肿。
• 骨骼病变：骨髓炎。
• 泌尿道疾病：膀胱阻塞。

补体缺陷

• 该疾病可以在任何年龄开始。
• 与 C1q、C1r/C1s、C4、C2、C3（链球菌、奈瑟氏球菌感染性疾病）；C5-C9（奈瑟氏球菌感染性疾病）、因子 D（复发性感染性疾病）；因子 B、因子 I、备解素（奈瑟氏球菌感染性疾病）缺乏相关的感染易感性增加。
• 类风湿性疾病（最常见的是早期成分缺乏）。
• 系统性红斑狼疮、盘状狼疮、皮肌炎、硬皮病、血管炎、膜增生性肾小球肾炎与以下物质缺乏有关：C1q、C1r/C1s、C4、C2；C6 和 C7（罕见）（系统性红斑狼疮）；C3、因子 F（肾小球肾炎）。
• C1 酯酶抑制剂缺乏症（血管性水肿、系统性红斑狼疮）。

实验室研究

原发性免疫缺陷的实验室诊断需要结合使用广泛使用的免疫评估方法和通常只有专门的医学研究中心才能进行的复杂、昂贵的研究。

上世纪80年代初，LV Kovalchuk和AN Cheredeev发现了用于评估免疫系统的筛查测试，并建议将其称为一级测试。这些测试包括：

• 临床血液检查：
• 免疫球蛋白M，G，A血清浓度的研究；HIV感染测试（后来随着HIV大流行的发展而添加）。

测定血清中IgM、IgG和IgA（总）浓度在诊断原发性免疫缺陷等疾病中的作用不容低估。这些研究占病例总数的70%，这些研究最终被证明有助于确诊。同时，确定IgG亚类的信息含量相对较低。几乎从未遇到过单个亚类完全消失的情况，但在各种临床状况中，包括那些远离免疫缺陷症状复合体的状况，都发现了它们的比例相对下降。深入评估B细胞免疫可能需要确定对疫苗接种（白喉-破伤风或肺炎球菌疫苗）的抗体反应，在有丝分裂原刺激和抗CD40和淋巴因子存在的情况下，在外周淋巴细胞培养物中测定IgG的体外合成，以及研究B细胞体外对抗CD40和白细胞介素4的增殖反应。

目前使用的扩展免疫评估方案包括对原发性免疫缺陷患者外周血淋巴细胞的CD抗原进行细胞荧光测定：

• T细胞（CD3）
• T辅助细胞（CD4）
• T 细胞杀伤细胞 (CD8)
• NK细胞（CD16/CD56）
• B淋巴细胞（CD19,20）
• 记忆T细胞（CD45RO）。

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治療 原发性免疫缺陷

原发性免疫缺陷症最常见于儿童，通常在幼儿期发现。某些类型的原发性免疫缺陷症（例如选择性IgA缺乏症）在相当一部分患者中得到了很好的补偿，因此它们可以在成人中首次被发现，既可以作为临床表现的背景，也可以作为偶然发现。遗憾的是，原发性免疫缺陷症极其危险，难以治疗，因此是一个重要的疾病，在某些疾病分类中，这类患者中的大多数无法存活至成年，并且主要由儿科医生所知（例如重症联合免疫缺陷症、共济失调-毛细血管扩张症、威斯科特-奥尔德里奇综合征、高IgE综合征等）。尽管如此，治疗的成功，以及在某些情况下的其他个体因素，使得越来越多的患者，即使是重症原发性免疫缺陷症患者，也能存活至成年。

原发性免疫缺陷的治疗方法是将患者与感染源隔离。所需的隔离程度各不相同，从无菌（无菌）隔离到普通病房，具体取决于原发性免疫缺陷的类型。在免疫缺陷代偿期以及感染症状加重期之外，大多数原发性免疫缺陷无需采取严格的限制措施：儿童应上学并与同龄人一起玩耍，包括体育运动。同时，非常重要的是，要让孩子养成不吸烟的习惯，避免他们接触被动吸烟，尤其不要吸毒。保持皮肤和黏膜卫生，并广泛使用物理方法抑制感染，这一点至关重要。

患有原发性免疫缺陷症（包括所有类型的严重完全抗体缺陷和严重细胞免疫缺陷）的患者，由于存在发生疫苗诱导感染的风险，因此不能接种脊髓灰质炎、麻疹、腮腺炎、风疹、水痘和结核病的活疫苗。麻痹性脊髓灰质炎、慢性脑炎以及脊髓灰质炎病毒排出时间延长等情况已多次被报道与此类患者意外接种活疫苗有关。在此类患者的家庭环境中，也只能使用灭活脊髓灰质炎疫苗。对艾滋病毒感染儿童的观察表明，当CD4细胞水平高于每微升200个时，使用活疫苗是安全的。然而，患有原发性免疫缺陷症的儿童无法产生抗体反应，因此尝试为他们接种疫苗是无效的。对于选择性IgA缺乏症、皮肤黏膜念珠菌病患者，以及原发性免疫缺陷患者，如果对其他抗原的细胞免疫功能尚存，且吞噬功能（除卡介苗外）和补体功能存在缺陷，则使用活疫苗是安全的。对于抗体反应充足的患者（例如，IgG亚型不足、共济失调-毛细血管扩张症），可以考虑使用灭活疫苗。

原发性免疫缺陷患者抗菌治疗的一般原则如下：如有感染风险，应尽早使用广谱抗生素或复方磺胺类药物；无效时尽早换药，但如某一特定药物有积极作用，则应长期（长达 3-4 周或更长时间）使用；广泛进行肠外、静脉和病灶内给药；同时使用抗真菌药物，如有指征，还应使用抗分枝杆菌、抗病毒和抗原虫药物。原发性免疫缺陷患者的抗菌治疗时间取决于临床表现和治疗耐受性，可以是长期或终身；定期抗复发或偶发性。抗病毒疗法已成功用于治疗多种免疫缺陷疾病。对于流感，使用金刚烷胺、金刚乙胺或神经氨酸酶抑制剂扎那米韦和奥司他韦。对于单纯疱疹、水痘和带状疱疹的严重发作，应使用阿昔洛韦；对于副流感病毒和呼吸道合胞体感染，应使用利巴韦林。局部使用西多福韦可用于治疗严重的传染性软疣感染。还建议在牙科和外科手术前预防性使用抗生素。对于因补体缺陷而迅速出现感染并发症的免疫缺陷综合征患者、因严重吞噬细胞缺陷而接受脾切除的 Wiskott-Aldrich 综合征患者，以及尽管接受了免疫球蛋白替代疗法但仍无法控制感染的患者，应长期预防性使用抗生素。最常用的处方药是阿莫西林或双氯西林，每日 0.5-1.0 克：另一种相当有效的方案是服用阿奇霉素，每日剂量为 5 毫克/千克，但不超过 250 毫克，每两周连续三天服用一次。对于严重的原发性或继发性T细胞免疫缺陷患者，如果CD4淋巴细胞水平在5岁以上儿童中低于200个细胞/μl，在2至5岁儿童中低于500个细胞/μl，在1至2岁儿童中低于750个细胞/μl，在1岁以下儿童中低于1500个细胞/μl，则建议预防卡氏肺囊虫肺炎（由卡氏肺囊虫或吉拉韦氏肺囊虫引起）。预防用药为甲氧苄啶磺胺甲恶唑，每日剂量为甲氧苄啶160毫克/平方米（体表面积）或磺胺甲恶唑750毫克/平方米（体表面积）。每日剂量分为2次，每周前3天服用。

免疫缺陷的纠正（免疫矫正）只能通过特殊的治疗方法来实现。免疫矫正方法可分为三类：

1. 免疫重建——即恢复免疫力，通常通过移植活的多能造血干细胞
2. 替代疗法——补充缺失的免疫因素。
3. 免疫调节疗法是通过调节机制，使用免疫调节剂（可以刺激或抑制整个免疫系统或其各个组成部分的药物）对身体受损的免疫状态产生影响。

免疫重建方法主要基于骨髓或脐带血干细胞的移植。

对原发性免疫缺陷患者进行骨髓移植的目的是为接受者提供能够纠正免疫系统遗传缺陷的正常造血细胞。

自1968年首例原发性免疫缺陷患者接受骨髓移植以来，全球范围内仅严重联合免疫缺陷（SCID）患者就已接受超过800例骨髓移植；接受HLA相合未分级骨髓的患者中，约80%存活，接受半相合T细胞去除骨髓的患者中，约55%存活。除SCID外，45例奥美综合征（Omein syndrome）患者也接受了骨髓移植；接受来自同胞供体的HLA相合骨髓的患者中，75%存活，接受HLA相合骨髓的患者中，41%存活。56例X连锁高免疫球蛋白M综合征（CD40配体缺陷）患者接受骨髓移植后，40例也存活。

对于原发性免疫缺陷患者，最常见的替代疗法是使用同种异体免疫球蛋白。最初，免疫球蛋白用于肌肉注射，近年来，静脉注射免疫球蛋白已成为主流。这些药物不含压舱蛋白，浓度高，能够轻松快速地达到患者所需的IgG水平，相对无痛，对出血综合征患者安全，IgG半衰期正常，且很少引起副作用。这些药物的一个显著缺点是成本高昂且制备技术复杂。在国外，最初开发用于肌肉注射的10-16%免疫球蛋白的缓慢皮下输注方法已得到广泛应用；此类药物不应含有硫柳汞。以下列出了适合使用免疫球蛋白治疗的原发性免疫缺陷。

需要免疫球蛋白治疗的原发性免疫缺陷

• 抗体缺乏综合征
• X 连锁常染色体隐性无氧球蛋白血症。
• CVID，包括 ICOS、Baff 受体、CD19、TACI 缺乏。
• 高 IgM 综合征（X 连锁和常染色体隐性遗传）。
• 暂时性婴儿低丙种球蛋白血症。
• IgG 亚类缺乏，伴有或不伴有 IgA 缺乏。
• 免疫球蛋白水平正常，但抗体缺乏
• 联合原发性免疫缺陷