预防心房颤动患者的血栓栓塞：口服抗凝剂的选择问题

心房颤动 (AF) 是老年人中风的主要原因。欧盟有 450 万人受其影响，美国有超过 300 万人受其影响，预计到 2050 年，美国患有 AF 的人数将增至 750 万人。AF 的发病率随年龄增长而增加，因此，随着人口老龄化，心源性中风的问题也变得越来越普遍。

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非瓣膜性心房颤动和慢性肾脏病患者的卒中预防

慢性肾脏病 (CKD) 在心房颤动患者中很常见，并可能影响药物代谢、出血和卒中发生率。因此，选择安全有效的心房颤动治疗方法需要准确评估肾功能。

卒中/系统性血栓栓塞症预防的随机试验结果支持对肾小球滤过率至少为 30 mL/min/1.73 m² 的患者使用口服抗凝剂。针对心房颤动患者的抗血小板药物和口服抗凝剂临床试验排除了重度肾功能不全（肾小球滤过率 < 30 mL/min/1.73 m²）的患者，因此尚无此类患者的治疗数据。

对 46 项队列研究（n = 41,425）进行回顾性分析，这些研究对象为接受血液透析且不一定患有心房颤动的患者，发现使用华法林（相对风险 1.27）、氯吡格雷（相对风险 1.24）和阿司匹林（相对风险 1.06）会导致死亡率增加。

对于正在接受口服抗凝药治疗的心房颤动患者，应至少每年测量一次肌酐水平并计算肾小球滤过率。对于肾小球滤过率大于 30 ml/min/1.73 m2 的慢性肾脏病患者，应根据 CHADS2 卒中风险评估，按照针对心房颤动和肾功能正常的患者的建议进行抗血栓治疗。对于肾小球滤过率为 15-30 ml/min/1.73 m2 且未进行透析的患者，应按照相同的原则进行抗血栓治疗，但由于缺乏关于慢性肾脏病患者新型抗凝药的数据，因此应优先考虑华法林。建议考虑降低所选药物的剂量。对于肾小球滤过率低于15 ml/min/1.73 m2的心房颤动患者，并接受血液透析，不建议使用口服抗凝剂和乙酰水杨酸来预防中风。

预测中风风险

已知阵发性、持续性及永久性心房颤动的卒中及全身性血栓栓塞风险并无显著差异，且受其他临床因素的影响较大。根据CHADS2卒中风险计算系统，心房颤动患者因慢性心力衰竭、动脉高血压、年龄超过75岁及糖尿病记1分，有卒中或短暂性脑缺血发作病史记2分。CHADS2量表每增加1分，卒中发生率每年增加约2.0%（从0分时的1.9%增至6分时的18.2%）。2010年欧洲心脏病学会关于心房颤动的建议中，以CHA2DS2-Vasc系统的形式纳入了与低分患者风险评估细节相关的变化。与CHADS2类似，新系统为75岁以上心房颤动患者的年龄计2分，并为65-74岁、血管疾病（既往心肌梗死、外周动脉粥样硬化、主动脉大斑块）和女性患者额外计1分。欧洲心脏病学会（ESC）建议主要使用CHADS2，并使用CHA2DS2-Vasc明确低风险中风的概率（CHADS2为0-1分）。

出血风险

抗血栓治疗对预防缺血性卒中的有效性必须与大出血风险（尤其是脑内出血，后者通常可能致命）相权衡。出血风险取决于特定抗血栓药物的性质和患者的各种特征。出血风险会随着抗血栓治疗强度的增加而增加，具体如下：

1. 乙酰水杨酸（75-325 毫克/天）或氯吡格雷（75 毫克/天）单药治疗，然后
2. 乙酰水杨酸和氯吡格雷的组合，然后
3. 达比加群 110 毫克，每日两次
4. 达比加群 150 毫克，每日两次，利伐沙班和维生素 K 拮抗剂。

与维生素K拮抗剂相比，阿哌沙班疗法的出血风险较低。对于后者，出血风险取决于治疗期间的国际标准化比值 (INR)、监测质量、治疗持续时间（最初几周风险较高）、饮食习惯的稳定性以及可能影响治疗效果的药物的使用。一般临床实践中的出血风险可能高于严格控制的临床试验。

2010年欧洲心脏病学会心房颤动指南纳入了HAS-BLED出血风险评分系统。高血压、卒中或出血史、INR不稳定、高龄（超过65岁）、肝肾功能不全、使用促出血药物或酗酒患者均计1分。出血风险范围为1%（0-1分）至12.5%（5分）。

许多决定心房颤动患者卒中风险的因素也能预测出血风险，但前一种并发症通常比后者更严重。约 70% 的心房颤动相关卒中是致命的或导致永久性严重神经功能缺损，而出血则不太可能致命，也不太可能给幸存者留下永久性后遗症。只有当中风风险低而出血风险高时（例如，年轻的心房颤动患者没有其他卒中风险因素，但由于恶性肿瘤、出血史或创伤风险高而有大出血风险），风险/收益比才不利于抗血栓治疗。此外，心房颤动患者的意愿在决定选择何种血栓栓塞预防疗法时也很重要。

华法林口服抗凝药

阿司匹林在预防心房颤动患者血栓栓塞方面的有效性值得怀疑。相比之下，华法林被公认为是预防心房颤动患者卒中的高效药物，可将卒中风险降低 68%，并将总死亡率降低 26%。然而，超过一半服用华法林的患者从未服用过该药物，约一半接受过这种抗凝治疗的患者拒绝服用，而在继续治疗的患者中，只有约一半的 INR 在治疗范围内。因此，只有一小部分心房颤动患者能够得到充分的华法林治疗。由于影响药物药代动力学和药效动力学的诸多因素，特定剂量华法林引起的 INR 升高程度无法预测。需要至少每月监测 INR（通常同时调整华法林剂量），以确保 INR 维持在 2.0-3.0 的目标范围内。即使在精心设计的研究中进行严密监测，约65%的病例的INR仍处于治疗范围之内，心房颤动患者的出血率约为每年3.0%。为了避免华法林相关的一些问题，已开发出几种新型口服抗凝药。达比加群（泰毕全，勃林格殷格翰）、利伐沙班（拜瑞妥，拜耳）和阿哌沙班（艾乐妥，辉瑞/百时美施贵宝）已在大型临床试验中得到评估，并被证实安全有效。

它们通过可逆性地抑制凝血酶（达比加群）或Xa因子（利伐沙班和阿哌沙班）发挥抗凝作用。口服后不久即可观察到这些药物的血药浓度峰值和抗凝作用。停用这些抗凝剂后，其作用迅速减弱。推荐剂量因患者而异，无需监测抗凝作用。肾功能减退、年老或体重指数低的患者应减少剂量。所有新型口服抗凝剂都有两个缺点：难以通过实验室监测其抗凝作用，并且尚无法快速逆转其作用。

美国、加拿大和欧洲已证实达比加群用于预防心房颤动和心房扑动患者中风和全身性血栓栓塞的有效性和安全性。在 RE-LY 18 研究中，113 例心房颤动患者（平均 CHADS2 评分 2.1）以开放标签方式随机分配接受达比加群（每日两次，每次 110 毫克或 150 毫克）或华法林（目标 INR 2.0-3.0）治疗，平均随访 2.0 年。主要终点事件（卒中或全身性血栓栓塞）发生率：华法林组为1.69%/年，达比加群110毫克组为1.53%/年（相对风险 vs. 华法林0.91；p=0.34），达比加群150毫克组为1.11%/年（相对风险 vs. 华法林0.66；p<0.001）。华法林组大出血发生率：年3.36%/年，达比加群110毫克组为2.71%/年（相对风险 vs. 华法林0.8；p=0.003），达比加群150毫克组为3.11%/年（相对风险 vs. 华法林0.93；p=0.31）。中风、系统性血栓栓塞、肺栓塞、心肌梗死、死亡或大出血的总体发生率：华法林组为每年7.64%，达比加群110毫克组为每年7.09%（与华法林相比的相对风险0.92；p=0.10），达比加群150毫克组为每年6.91%（与华法林相比的相对风险0.91；p=0.04）。达比加群组患者胃肠道出血发生率更高，发生消化不良的可能性增加两倍。

利伐沙班已在美国、加拿大和欧洲获批用于预防心房颤动/心房扑动患者的中风和全身性血栓栓塞。在双盲ROCKET-AF研究中，14,264名心房颤动患者（平均CHADS2评分3.5）随机分配接受利伐沙班20毫克每日一次（肌酐清除率30-49毫升/分钟时，每日一次15毫克）或华法林（INR 2.0-3.0）治疗，平均监测治疗结果1.9年。主要疗效终点（中风合并全身性血栓栓塞）在华法林治疗组中为每年2.2%，在利伐沙班治疗组中为每年1.7%（与华法林相比的相对风险0.79；p=0.015）。华法林组大出血发生率为每年 3.4%，利伐沙班组为 3.6%（相对风险 1.04；p = 0.58）。利伐沙班治疗组的颅内出血发生率显著降低，但胃肠道出血发生率显著升高。华法林组心肌梗死发生率为每年 1.12%，利伐沙班组为每年 0.91%（相对风险 0.81；p = 0.121）。就所有不良反应总和而言，这种新型抗凝剂并未显示出优于华法林的总体临床优势，RE-LY 研究中 110 毫克剂量的达比加群也是如此。利伐沙班治疗组的鼻出血和血尿发生率显著升高。

阿哌沙班目前尚未被推荐用于预防房颤患者的卒中。在双盲ARISTOTLE 18试验中，201例房颤患者（平均CHADS2评分2.1）随机分配接受阿哌沙班5毫克，每日两次（80岁及以上、体重60公斤或以下、血浆肌酐133微摩尔/升或以上患者，每日两次，每次2.5毫克）或华法林（INR 2.0-3.0），平均治疗1.8年。华法林组主要终点事件（卒中或全身性血栓栓塞）的年发生率为1.60%，阿哌沙班组为1.27%（相对风险0.79；p=0.01）。华法林组大出血发生率为每年3.09%，阿哌沙班组为2.13%（相对风险0.69；p<0.001），颅内出血和消化道出血发生率显著降低。华法林组卒中、全身性血栓栓塞、大出血及全因死亡的发生率分别为每年4.11%和3.17%（相对风险0.85；p<0.001），总死亡率分别为每年3.94%和3.52%（相对风险0.89；p=0.047）。华法林组心肌梗死发生率为每年0.61%，阿哌沙班组心肌梗死发生率为每年0.53%（相对风险0.88；p=0.37）。服用阿哌沙班的患者中没有更常见的副作用。

在双盲AVERROES研究中，5599名因各种原因无法接受华法林治疗的心房颤动患者（平均CHADS2评分2.0）随机分配接受阿哌沙班5毫克/日两次（部分患者2.5毫克/日两次）或阿司匹林（81-325毫克/日）治疗，平均疗程为1.1年。由于治疗结果存在明显差异，该研究提前终止。阿司匹林组的主要终点事件（卒中或全身性血栓栓塞）发生率为每年3.7%，而阿哌沙班组为每年1.6%（相对风险0.45；p < 0.001）。使用乙酰水杨酸治疗时大出血的发生率为每年 1.2%，使用阿哌沙班治疗时大出血的发生率为 1.4%（相对风险 1.13；p = 0.57），颅内或胃肠道出血的发生率没有显著差异。

另一种 Xa 因子抑制剂依度沙班目前正在一项随机 III 期研究 ENGAGE AF - TIMI 48 中与华法林进行比较，该研究涉及 20,000 多名心房颤动患者。

因此，阿哌沙班、达比加群 150 毫克和利伐沙班在预防心房颤动患者中卒中和全身性血栓栓塞方面比华法林更有效。阿哌沙班和达比加群 110 毫克引起的出血量低于华法林，而达比加群 150 毫克或利伐沙班引起的出血量不超过华法林。任何一种新型抗凝剂引起的颅内出血率都显著低于华法林。

老年患者

年龄超过75岁是缺血性卒中和大出血的危险因素。在RE-LY研究中，达比加群150毫克的疗效在75岁及以上和75岁以下患者中并无显著差异，但这种新型抗凝剂在老年组中导致的出血更多。因此，为75岁及以上患者开具110毫克达比加群是合理的。利伐沙班和阿哌沙班在75岁及以上和75岁以下患者中，预防血栓栓塞和大出血的效果相似。然而，对于75岁及以上患者，尤其是80岁及以上患者，降低任何新型抗凝剂（尤其是达比加群）的剂量似乎是合理的。

缺血性心脏病

已知华法林（INH 1.5 或以上）用于冠状动脉并发症的一级预防与使用乙酰水杨酸同等有效。在心肌梗死后的二级预防中，华法林（INH 2.8-4.8）单药治疗可预防冠状动脉事件，乙酰水杨酸亦是如此。急性冠状动脉综合征（无论是否接受经皮冠状动脉介入治疗）后第一年，乙酰水杨酸与氯吡格雷合用，其疗效优于单用华法林或华法林与乙酰水杨酸合用。

目前尚无专门针对合并冠状动脉疾病 (CAD) 的心房颤动患者的抗血栓治疗的随机对照试验。对于同时服用口服抗凝剂预防卒中和抗血小板治疗预防冠状动脉事件的患者，即所谓的“三联疗法”（口服抗凝剂、阿司匹林和噻吩并吡啶衍生物），尚未在稳定性冠状动脉疾病、急性冠状动脉综合征或经皮冠状动脉介入治疗中比较新型口服抗凝剂与安慰剂或阿司匹林的效果。然而，在比较新型口服抗凝剂与华法林治疗心房颤动患者的试验中，不同 CAD 患者亚组的冠状动脉事件发生率并无显著差异。

RE-LY研究中，与华法林相比，达比加群的使用与心肌梗死发病率升高趋势相关（相对风险1.27；p=0.12），但这种新型抗凝剂降低了总死亡率。对于有冠状动脉疾病/心肌梗死病史的患者，与华法林相比，达比加群并未增加心肌梗死、不稳定型心绞痛、心脏骤停和心源性死亡的综合发病率（相对风险0.98；p=0.77），并降低了卒中或全身性栓塞的发病率（相对风险0.88；p=0.03）。ROCKET-AF研究中，利伐沙班有降低心肌梗死发病率的趋势，ARISTOTLE项目中，阿哌沙班也有降低心肌梗死发病率的趋势。现有数据并不表明接受冠状动脉疾病治疗的心房颤动患者的卒中预防干预措施有所减少，也不支持有关使用较新的口服抗凝剂与华法林相比会增加冠状动脉事件风险的担忧。

在三项旨在确定新型抗凝剂在三联疗法中相对于阿司匹林/氯吡格雷组合的最佳剂量的随机 II 期试验中，三联疗法的出血发生率显著增加。同时，未观察到主要缺血性冠状动脉事件风险的显著差异。这些试验中的冠状动脉疾病患者比在比较新型口服抗凝剂和华法林的房颤治疗现代试验中的参与者更年轻，并且没有明确的抗凝治疗指征。III 期 ATLAS ACS 2 - TIMI 51 试验使用利伐沙班三联疗法与阿司匹林加氯吡格雷的组合进行比较，结果显示主要终点（心血管死亡、心肌梗死和中风总数）显着减少，但新型抗凝剂组的出血发生率也显着增加。

一项类似的III期临床试验APPRAISE-2，使用了阿哌沙班，但由于大出血发生率高而提前终止。在双联抗血小板疗法中添加任何新的口服抗凝剂，出血风险都会自然增加，类似于“三联疗法”中添加华法林的情况。

对于稳定性冠状动脉疾病合并心房颤动/扑动的患者，应根据卒中风险选择抗血栓治疗方案（CHADS2评分为0的患者，大多数患者可选择阿司匹林；CHADS2评分为1分或以上的患者，大多数患者可选择口服抗凝药）。对于曾患急性冠脉综合征和/或接受过经皮冠状动脉介入治疗的心房颤动/扑动患者，应根据卒中风险、复发性冠状动脉事件风险以及联合抗血栓治疗相关的出血风险的平衡评估，选择合适的抗血栓治疗方案。对于卒中高危患者，联合抗血栓治疗方案可能包括阿司匹林、氯吡格雷和口服抗凝药。

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限制新型口服抗凝剂的作用

目前尚无特效药物可以阻断新型口服抗凝药的作用。如果过量服用，建议快速服用一种能够在胃中与药物结合的吸附剂。建议通过血液透析清除血液中的达比加群，但不建议使用其他与血浆蛋白结合更活跃的口服抗凝药。在使用所有新型口服抗凝药治疗期间，如果出现无法控制的出血，建议使用凝血因子，例如凝血酶原复合物浓缩物或活化的VII因子。

口服抗凝药的选择

在专家的密切关注下，口服抗凝剂之间的竞争正在蓬勃发展。基于新药之间间接比较的结论可能存在误差，因为研究之间存在显著差异。同时，目前尚未计划在大型随机研究中对新型口服抗凝剂进行直接比较。因此，有必要考虑以下结论：对于心房颤动患者，三种新型抗凝剂在任何血栓栓塞风险方面均显著优于华法林，但在 CHA2DS2-Vasc 积分较高的情况下，其优势尤为明显。与华法林相比，所有新型口服抗凝剂引起的颅内出血均较少。

达比加群、利伐沙班或阿哌沙班的可能适用人群包括：不愿服用华法林的患者、未接受口服抗凝剂的新患者以及服用华法林期间INR不稳定的患者。服用华法林后INR稳定的患者可以换用其他新药，但这目前并非主要目标。患者在家中自行监测INR，这种做法在欧洲和美国正迅速普及，是将低凝状态维持在治疗范围内的有效方法，并有望改善华法林的疗效。

在目前可用的达比加群和利伐沙班之间进行选择时，应该考虑到前者的一些局限性（在严重慢性肾病中使用存在问题，老年患者需要减少剂量）和后者的一定便利性（每日一次给药）。

SG Kanorsky 教授。心房颤动患者血栓栓塞的预防：选择口服抗凝剂的问题//国际医学杂志 - 第 3 期 - 2012 年