癌症患者的感染并发症

感染并发症是癌症患者入住重症监护病房的最常见原因。肿瘤本身及其治疗（化疗、放疗、手术）都会改变主要病原体（机会性病原体、非典型病原体）、常见感染的临床表现（常见症状的消失或改变）、感染过程的严重程度（暴发性脓毒症）等。本文概述了癌症患者感染诊断和治疗的主要差异。最好让进行抗肿瘤治疗的专科医生参与鉴别诊断。

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特殊临床情况

菌血症

癌症患者发生菌血症的风险直接取决于中性粒细胞减少症的存在和持续时间。在大多数情况下，检测到菌血症是调整初始治疗的一个原因。在血培养中检测到凝固酶阴性葡萄球菌和棒状杆菌通常是由于污染造成的。然而，在免疫抑制患者（尤其是使用中心静脉导管的患者）中，这些皮肤腐生菌可导致菌血症。当在有疑问（菌血症或污染）的情况下培养出凝固酶阴性葡萄球菌时，由于病原体的毒力较低，可以推迟对临床稳定的患者改变抗生素治疗的决定，直到获得重复检查的结果。另一方面，棒状杆菌和金黄色葡萄球菌是高致病性微生物，即使从单个血液样本中获得病原体生长也需要在初始抗生素治疗中添加万古霉素。

如果检测到革兰氏阴性病原体，则根据临床情况做出决定。如果在经验性抗菌治疗开始前从血液样本中分离出病原体，则在患者病情保持临床稳定的情况下，应使用初始治疗方案，直至获得病原体敏感性数据。如果在经验性抗菌治疗期间病情恶化或从血液中分离出革兰氏阴性病原体，则需要立即调整抗生素治疗方案。

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血管导管患者

大多数导管部位感染无需拔除导管即可通过抗生素治愈。在获得抗生素敏感性数据之前，万古霉素是首选药物。对于隧道感染，除抗生素外，还需要拔除导管。导管相关性菌血症可用抗生素治疗；对于临床稳定的患者，是否拔除非植入式导管由医生决定。植入式导管可在抗生素治疗期间留置，并每日进行血培养。如果菌血症持续三天以上或同一病原体引起的菌血症复发，则需要拔除导管。对于所有出现感染性休克体征的患者，如果检测到高耐药性病原体（真菌、芽孢杆菌等）或感染性血栓性静脉炎，也应拔除导管。

鼻窦炎

在免疫功能正常的患者中，呼吸道细菌病原体通常是导致鼻窦炎发生的元凶。对于中性粒细胞减少症或其他类型免疫抑制的患者，革兰氏阴性病原体和真菌更为常见。如果中性粒细胞减少症患者出现鼻窦炎，则需要开具治疗中性粒细胞减少症感染的一线药物。如果3天内症状没有改善，建议进行鼻窦内容物的治疗性和诊断性抽吸。如果检测到真菌病原体，则使用大剂量两性霉素B（1-1.5 mg /（kg x day））进行治疗。如果无法进行抽吸，则根据经验进行治疗。手术消毒是必要的，因为在中性粒细胞减少症的背景下，单靠药物治疗很少能够治愈。

肺浸润

免疫抑制患者的肺部浸润分为早期局灶性、难治性局灶性、晚期局灶性、间质弥漫性。

早期局灶性浸润。早期浸润是指在中性粒细胞减少性发热首次发作期间出现的浸润。感染最常由细菌病原体引起，例如肠杆菌科细菌、金黄色葡萄球菌。当出现局灶性浸润时，应至少进行两次血液、尿液和痰液培养。

难治性局灶性浸润由非典型病原体引起，例如军团菌、衣原体、支原体、诺卡氏菌和分枝杆菌，以及病毒和真菌病原体。许多病例需要侵入性操作（支气管肺泡灌洗、针吸活检、开放性肺活检）来确诊。

持续性中性粒细胞减少症患者经验性治疗七日或之后会出现晚期局灶性浸润。持续性中性粒细胞减少症患者中，最常见的导致晚期浸润的病原体是曲霉菌。与难治性肺炎一样，晚期浸润是由对初始治疗方案耐药的细菌、病毒和原虫感染（或二重感染）引起的。

间质弥漫性浸润由多种病原体引起。弥漫性浸润是细菌感染（结核分枝杆菌、非典型分枝杆菌）或其他感染（粪类圆线虫、卡氏肺囊虫）进展的体现。建议采用支气管肺泡灌洗（BAL）进行诊断，这对于由结核分枝杆菌、卡氏肺囊虫和呼吸道病毒等病原体引起的浸润性肺病变具有重要意义。病灶直径超过2厘米时，50%-80%的病例可检测到病原体，而较小的病灶仅15%。最准确的诊断方法是开放性肺活检。

中性粒细胞减少性小肠结肠炎

长期中性粒细胞减少症患者罹患中性粒细胞减少性小肠结肠炎的风险很高。该疾病是由大量肠道菌群通过受损黏膜侵入肠壁，并进一步进入全身血流引起的。其临床表现通常与急腹症相似（发热、腹痛、腹膜炎症状、带血腹泻或麻痹性肠梗阻）。疼痛和紧张感通常局限于盲肠突出处，但也可能弥漫。中性粒细胞减少性小肠结肠炎的全身感染通常以暴发性病程为特征，因为它是由高致病性革兰氏阴性微生物（假单胞菌、肠杆菌科）引起的。有时，小肠结肠炎的首发症状是患者病情迅速恶化和感染性休克。在大多数情况下，手术治疗只会使患者的病情恶化，因此，对于在出现中性粒细胞减少症背景下的急腹症症状的患者，应由最有经验的外科医生进行检查。患者的生存机会很大程度上取决于诊断的及时性和正确性。根据超声或 CT 数据，诊断中性粒细胞减少性小肠结肠炎的主要体征是肠壁（回肠、盲肠或升结肠的末端部分）明显增厚。此外，有时在受影响肠道附近的腹腔中会观察到中等量的游离液体，并且在回肠区域会形成炎性聚集物。由于这种病症相对罕见，临床医生应让放射科医生注意感兴趣的区域并测量肠壁的厚度。

中性粒细胞减少性小肠结肠炎的治疗主要以保守治疗为主。由于患者病情严重，通常没有“二次尝试”的机会，经验性抗生素治疗应覆盖所有潜在病原体，最常使用的方案是亚胺培南+西司他丁，或美罗培南或头孢吡肟与甲硝唑的联合用药。对于病情严重、有感染性休克征兆的患者，可在此方案的基础上加用阿米卡星15 mg/kg/d和万古霉素1 g/d 2次。如果出现麻痹性肠梗阻，则需要进行鼻胃管插管减压。强烈建议使用细胞因子（集落刺激因子G-CSF），因为在中性粒细胞减少性小肠结肠炎中，恢复正常的中性粒细胞水平对于获得良好预后至关重要。

目前，手术治疗仅适用于一小部分患者：

• 中性粒细胞减少症、血小板减少症及凝血系统纠正后，仍持续出现胃肠道出血。
• 存在肠穿孔进入游离腹腔的迹象。
• 存在无法控制的败血症。
• 在没有中性粒细胞减少症的情况下，需要手术干预（阑尾炎、弥漫性腹膜炎）的过程的发展。

对于病情相对稳定的患者，即使存在局限性腹膜炎、盲肠周围积液或疑似闭塞性穿孔，也建议推迟手术治疗，直至中性粒细胞减少症消退。如有必要，手术干预包括切除坏死肠管（最常见的是右半结肠切除术）或减压性回肠造口术。

肛门直肠感染

恶性肿瘤患者的肛门直肠感染可危及生命。在接受强化化疗（主要危险因素）的患者中，约5%的患者会出现严重的肛门直肠感染。

为此，有必要定期进行肛门直肠区域检查。如果出现大面积软化灶或皮肤浸渍，应立即给予强制性抗厌氧菌治疗（头孢他啶+甲硝唑或卡巴培南类单药治疗）。患者无需进行直肠指检，因为这会增加感染扩散和出血的风险。如果怀疑感染扩散至盆腔结构，则可进行CT检查。手术治疗的指征包括：尽管进行了充分的抗生素治疗，感染仍持续进展、出现明显的组织坏死或出现波动感。

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诊断

病史可用于快速识别特定感染的危险因素。在既往类似治疗过程中出现感染并发症可预测在特定住院期间发生感染的风险。例如，梭菌性结肠炎病史提示，在出现发热和腹泻时应进行额外检查（粪便艰难梭菌毒素检测）。既往侵袭性念珠菌病或曲霉病史可能预示在下次中性粒细胞减少症期间感染复发。

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体格检查

除了常规检查（听诊、腹部触诊等）外，还需对身体所有部位进行全面检查。应检查口腔和咽喉（溃疡性口腔炎、牙源性感染、头颈部肿瘤脓肿）、既往活检及其他侵入性操作部位、会阴（肛周炎、脓肿）、甲板及邻近组织（全层）。需要注意的是，在免疫抑制状态下，即使组织损伤面积较大（蜂窝织炎），典型的感染体征（发红、硬化、水肿等）也较弱。

实验室研究

无论针对其他适应症进行何种测试，必要的最低诊断要求如下：

• 全血细胞计数和白细胞计数，
• 生化血液测试（葡萄糖和总蛋白、胆红素和肌酐、尿素、肝酶），
• 在开具抗菌治疗处方之前进行尿培养，
• 在开具抗菌治疗处方之前进行血培养（必须从 CBC 的每个管腔（如果有）的至少两个点采集血样，并从外周静脉采集血样），
• 播散病理性渗出物（痰、脓）和潜在感染病灶的物质（从皮下蜂窝织炎区域抽吸的物质）。

仪器研究

胸部X光检查。如果出现肺部损伤症状，最好进行CT检查，因为CT检查可以在50%的标准X光检查中没有变化的患者中发现肺炎。

在有症状和病史（腹泻、腹痛）的情况下对腹部器官进行超声检查。

不同临床情况下感染的诊治特点

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无严重中性粒细胞减少症的患者

对于没有严重中性粒细胞减少症（中性粒细胞>0.5x10 ⁹ /l）且未接受保守抗肿瘤和细胞抑制治疗的患者：

• 低程度的免疫抑制，
• 感染并发症的严重程度正常或略有增加，
• 病原体的常见范围取决于肿瘤的位置和手术干预，
• 感染过程的临床表现正常，
• 治疗和检查策略很典型，
• 感染的风险因素包括空腔器官阻塞和屏障组织完整性破坏。

中性粒细胞减少症患者

中性粒细胞减少症患者的免疫抑制程度取决于血液中的中性粒细胞水平：

• <1.0x10 ⁹ /l - 增加，
• <0.5x10 ⁹ /l - 高，
• <0.1U10 ⁹ /l——极高。

最危险的是中性粒细胞减少症（<0.1x10 ⁹ /升）持续超过10天。患者会出现更严重的感染并发症，病原体播散加快（菌血症和真菌血症更常见），而“普通”感染的后果可能是灾难性的，例如，对于革兰氏阴性菌感染，抗生素处方延迟两天就会导致超过50%的患者死亡。感染病原体最常见的是细菌，主要是革兰氏阳性菌和真菌，随着中性粒细胞减少症的持续，真菌病原体的比例会增加。

感染过程的临床表现不典型，肺炎患者无咳嗽、痰液和影像学改变，泌尿系统感染患者无脓尿，脑膜炎患者无脑细胞增多，大量蜂窝织炎痰液未见明显硬结和发红等，这些症状使其临床表现不典型。感染的唯一症状与非中性粒细胞减少症患者一样常见，即发热。因此，对于中性粒细胞减少症患者，发热足以作为开具抗生素处方的依据。

发热性中性粒细胞减少症是指中性粒细胞水平<0.5x10 ⁹ /l或<1.0x10 ⁹ /l，且有快速下降趋势。治疗和检查策略与上述特征密切相关（参见既往病史、体格检查、实验室/仪器检查）。

中性粒细胞减少症背景下的感染治疗需要强制使用广谱抗菌药物，这些药物必须能够有效杀灭最危险的病原体。对于伴有与感染症状或体征相似的无发热中性粒细胞减少症患者，也应接受抗菌治疗。

存在和不存在中性粒细胞减少症时治疗策略的主要差异

感染证据	无中性粒细胞减少症	伴中性粒细胞减少症
细菌学记录（已鉴定病原体）	根据病原体敏感性谱进行抗生素治疗	强制性对抗食酸假单胞菌的广谱抗生素+针对耐药病原体的抗生素疗法
临床记录（确定感染焦点）	针对最可能病原体的抗生素治疗	具有强制性抗食酸假单胞菌活性的广谱抗生素+/-针对最可能耐药的病原体的抗生素疗法
不明原因发热（无法确定来源和病原体）	仅在临床或细菌学确诊感染或患者病情极其严重的情况下才开抗生素治疗	经验性广谱抗生素治疗，强制对抗食酸假单胞菌

如果感染是由耐药革兰氏阴性菌引起的，可以联合使用碱性药物和氨基糖苷类药物（阿米卡星，15 mg/kg，每日一次，静脉注射）。如果出现严重的黏膜损伤或疑似导管脓毒症，可以给予万古霉素，每次1 g，每日两次，静脉注射。进一步调整抗菌治疗方案，建议与实施抗肿瘤治疗的专家合作。

最常见临床情况下的动作算法

临床情况	检查和治疗
经广谱抗生素治疗（3-7 天）后仍持续存在中性粒细胞减少性发热，且未发现感染灶	重新检查 增加经验性抗真菌治疗（两性霉素 B 0.5-0.6 mg/kg/天或氟康唑 400 mg/天） 如果之前使用过氟康唑，则必须用两性霉素 B 代替
初始有效治疗 14 天或更长时间后再次发热（未发现感染源）	高度怀疑真菌感染 以每天 0.5-0.6 mg/kg 的剂量进行经验性治疗 进行 CT检查 如果怀疑霉菌感染，则进行 BAL 和活检 如果确诊，则使用大剂量两性霉素 B（每天 1.0-1.5 mg/kg）
中性粒细胞水平恢复的情况下，持续或反复发热，无明确病灶	疑似肝脾念珠菌病。 对腹部器官进行超声和/或CT检查。 如发现病灶，则需进行经皮穿刺活检及细菌学检查。
经验性抗生素治疗开始前采集血液中的革兰氏阳性微生物	添加万古霉素
经验性抗生素治疗开始前采集血液中的革兰氏阴性微生物	如果患者病情稳定，则应继续进行初始抗生素治疗；如果临床情况不稳定，则应将头孢他啶（如初始使用）替换为卡巴培南类，并添加一种氨基糖苷类药物。应 根据病原体敏感性谱调整治疗方案，并应在收到细菌学实验室数据后进行调整。
经验性抗生素治疗期间血液中的革兰氏阳性微生物	添加万古霉素
经验性抗生素治疗期间血液中的革兰氏阴性微生物	怀疑有耐药病原体（取决于所用的抗生素治疗方案） 如果最初使用的是头孢他啶，则用卡巴培南类药物代替，并添加氨基糖苷类药物 如果最初使用的是卡巴培南类药物，那么最可能的病原体可能是假单胞菌 应开具环丙沙星和甲氧苄啶 根据敏感性数据进一步调整治疗方法
坏死性牙龈炎	如果初始治疗使用了头孢他啶或头孢吡肟，则存在厌氧菌感染的可能性较高 ，需要更换为卡巴培南类药物或加用甲硝唑，以抑制潜在的厌氧菌感染。
鼻窦炎的症状	用于诊断和治疗目的的鼻窦引流 革兰氏阴性感染（肠杆菌科或假单胞菌）的可能性较大，中性粒细胞减少症>10天，霉菌感染的可能性更大
中性粒细胞减少症缓解后出现新的肺部浸润	旧感染灶可能存在炎症反应的“表现”。 如果患者没有症状，则进行观察；如果出现症状，则进行支气管肺泡灌洗（BAL）和活检以明确病原体。
弥漫性浸润	如果患者正在接受糖皮质激素治疗 - 怀疑为卡氏肺囊虫引起的肺炎， 可能为呼吸道病毒感染、细菌性肺炎和非感染性原因（出血、ARDS、化疗药物毒性和放射线毒性）， 则迫切需要进行 BAL
急性腹痛	鉴别诊断包括中性粒细胞减少期以外的疾病（胆囊炎、阑尾炎等）和中性粒细胞减少性小肠结肠炎 。需要进行抗生素治疗以覆盖肠道菌群和厌氧菌（头孢他啶或头孢吡肟+甲硝唑，或亚胺培南单药治疗）。 必要时进行手术干预。
直肠周围感染	需要抗生素治疗以覆盖肠道菌群和厌氧病原体（头孢他啶或头孢吡肟+甲硝唑，或亚胺培南单药治疗） 如有必要 - 手术干预
导管插入部位的蜂窝织炎	最有可能的革兰氏阳性病原体 - 皮肤寄生虫（可能具有耐药性） 必须添加万古霉素
导管感染（隧道炎）	最有可能的革兰氏阳性病原体 - 皮肤寄生虫（可能有耐药性） 需要拔除导管并添加万古霉素
导管周围化脓（分泌物）	清洁边缘，去除渗出液， 将渗出液送去进行细菌学检查， 必要时-拔除导管并进行抗生素治疗
曲霉菌或分枝杆菌引起的局部导管感染	拔除导管，局部治疗 可能需要切除皮下通道周围的组织 根据病原体进行抗感染治疗
导管相关菌血症	添加必要的抗生素 如果检测到高度耐药的病原体（分枝杆菌、白色念珠菌），则移除导管 如果对抗菌治疗有耐药性和/或血流动力学不稳定，也应移除导管
中性粒细胞减少症期间出现新的浸润灶	可能存在耐药细菌或霉菌 如果 BAL 材料或痰液没有提供信息 - 以高剂量（每天 1-1.5 mg/kg）进行两性霉素 B 经验疗法

粘膜受损的患者

黏膜损伤患者的免疫抑制程度较低，可能同时出现中性粒细胞减少症，感染并发症的严重程度也会增加，因为受损的黏膜是一个很大的“伤口表面”，容易与高致病性微生物和环境（口腔分泌物、粪便等）接触。病原菌种类取决于损伤面积；口腔黏膜损伤主要检出革兰氏阳性菌，肠黏膜损伤则主要检出革兰氏阴性菌和厌氧菌。

感染过程的临床表现很常见。在严重损害的情况下，更常观察到全身感染的暴发性过程（链球菌综合征，中性粒细胞减少性小肠结肠炎休克），这是由于大量病原体和毒素进入血液所致。

治疗和检查策略与上述特征相关（参见既往病史、体格检查、实验室/器械检查）。如果存在口腔、口咽、食道黏膜损伤的征象，且感染需要入住重症监护病房，则应将万古霉素作为一线抗菌治疗方案。如果在严重肠黏膜损伤的背景下发展为严重的全身性感染，则应采用最积极的抗菌治疗方案：卡巴培南类药物 + 氨基糖苷类药物 + 万古霉素 +/- 抗真菌药物。

接受糖皮质激素治疗的患者

接受糖皮质激素治疗的患者免疫功能高度抑制，感染并发症尤为严重。长期用药，即使剂量相对较小（地塞米松每日8-16毫克），发生感染并发症的可能性也会显著增加。感染的病原体最常见的是酵母菌和霉菌。

习惯性感染过程可能几乎没有症状；医生必须警惕诊断“不寻常”的感染。

治疗和检查策略与上述特征密切相关（参见病史、体格检查、实验室/仪器检查）。如果出现感染过程中的异常症状，强烈建议咨询有非典型感染治疗经验的会诊医生（血液科医生、传染病专家）。

脾切除术后患者

脾切除患者对荚膜细菌的免疫抑制程度较高，预防性使用青霉素会增加耐药病原体出现的风险。

脾切除术后，荚膜病原体引起的感染异常严重并迅速致命。

检查患者是常规方法，但最好获取青霉素预防性使用的数据。必须开具有效对抗荚膜细菌的药物：头孢菌素类、大环内酯类、甲氧苄啶+磺胺甲噁唑。青霉素仅在无预防性治疗的情况下使用。

移植和化疗后患者

接受化疗（氟达拉滨、克拉屈滨、阿仑单抗）和异基因骨髓移植的患者，其免疫抑制程度极高，尤其是细胞免疫抑制，这种抑制在治疗后可持续数月甚至数年。治疗后，患者发生机会性感染的风险很高，这些感染是其病原体所特有的，但对于复苏者来说，这种情况并不常见。

在治疗和检查期间，建议在第一阶段就聘请有治疗机会性感染经验的专家。