癌症发生：理论和阶段

现已确定，癌症，或恶性肿瘤，是一种细胞遗传机制疾病，其特征是长期慢性病理过程，或者更简单地说，是致癌作用，这种过程在体内持续数十年。关于肿瘤过程短暂性的过时观念已被更现代的理论所取代。

正常细胞转化为肿瘤细胞的过程是由基因组损伤引起的突变的积累引起的。这些损伤的发生是由于内源性原因，例如复制错误、DNA碱基的化学不稳定性及其在自由基影响下的修饰，以及化学和物理性质的外部致病因素的影响。

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致癌理论

肿瘤细胞转化机制的研究历史悠久。迄今为止，已提出了许多概念来解释致癌作用以及正常细胞转化为癌细胞的机制。这些理论大多仅具有历史意义，或属于目前大多数病理学家接受的普遍致癌理论——致癌基因理论的一部分。致癌致癌理论使我们能够更深入地理解为何各种病因本质上会导致同一种疾病。它是第一个统一的肿瘤起源理论，涵盖了化学、辐射和病毒致癌作用领域的研究成果。

致癌基因理论的基本原理由 R. Huebner 和 G. Todaro 在 20 世纪 70 年代初提出，他们认为每个正常细胞的遗传装置都含有基因，这些基因的过早激活或功能障碍会导致正常细胞癌变。

在过去的十年中，致癌和癌症的致癌理论已经形成了现代形式，可以归结为几个基本假设：

• 致癌基因——在肿瘤中被激活的基因，导致增殖和繁殖增加并抑制细胞死亡；致癌基因在转染实验中表现出转化特性；
• 未突变的致癌基因在增殖、分化和程序性细胞死亡过程的关键阶段发挥作用，并受人体信号系统的控制；
• 致癌基因的遗传损伤（突变）导致细胞脱离外部调控影响，从而导致细胞不受控制地分裂；
• 一个致癌基因的突变几乎总是会得到补偿，因此恶性转化的过程需要几个致癌基因的共同干扰。

致癌作用还有另一面，它与抑制恶性转化的机制有关，并与所谓的抑癌基因（抑癌基因）的功能有关。抑癌基因通常会抑制细胞增殖，并有利于诱导细胞凋亡。在转染实验中，抑癌基因能够逆转恶性表型。几乎所有肿瘤都含有抑癌基因的突变，包括缺失和微突变，而抑癌基因失活损伤的发生率远高于致癌基因的激活突变。

致癌作用涉及分子遗传变化，包括以下三个主要部分：致癌基因的激活突变、抗癌基因的失活突变和遗传不稳定性。

总体而言，现代意义上的致癌作用被认为是细胞正常稳态被破坏的结果，表现为细胞对生殖功能失控以及细胞防御机制增强，以对抗凋亡信号（即程序性细胞死亡）。由于致癌基因的激活和抑制基因功能的关闭，癌细胞获得了一些不寻常的特性，例如永生化（永生性）以及克服所谓复制性衰老的能力。癌细胞中的突变异常与控制增殖、凋亡、血管生成、粘附、跨膜信号、DNA修复和基因组稳定性的基因群有关。

致癌作用分为哪些阶段？

致癌作用，即癌症的发展，分为几个阶段。

第一阶段致癌作用——转化（起始）阶段——是正常细胞转化为肿瘤（癌性）细胞的过程。转化是正常细胞与转化剂（致癌物）相互作用的结果。在第一阶段致癌作用中，正常细胞的基因型发生不可逆的紊乱，导致其进入易于转化的状态（潜伏期细胞）。在起始阶段，致癌物或其活性代谢物与核酸（DNA和RNA）和蛋白质相互作用。细胞损伤的性质可以是遗传性的，也可以是表观遗传性的。遗传性改变是指DNA序列或染色体数量的任何改变。这些改变包括DNA一级结构的损伤或重组（例如，基因突变或染色体畸变），或基因拷贝数或染色体完整性的改变。

第二阶段致癌作用是激活或促进阶段，其本质是转化细胞的增殖、癌细胞克隆和肿瘤的形成。与起始阶段不同，这一致癌作用阶段是可逆的，至少在肿瘤形成过程的早期阶段是可逆的。在促进阶段，起始细胞由于基因表达改变（表观遗传机制）而获得转化细胞的表型特征。癌细胞在体内的出现并不一定会导致肿瘤疾病的发展和生物体的死亡。肿瘤诱导需要长期且相对持续地暴露于启动子。

启动子对细胞有多种作用。它们影响具有启动子特异性受体的细胞膜的状态，特别是激活膜蛋白激酶、影响细胞分化并阻断细胞间连接。

正在生长的肿瘤并非静止不动、性质不变。在生长过程中，其性质不断变化：一些特征消失，一些特征出现。这种肿瘤性质的演变被称为“肿瘤进展”。进展是肿瘤生长的第三阶段。最后，第四阶段是肿瘤过程的最终结果。

致癌作用不仅会导致细胞基因型的持续变化，还会在组织、器官和生物体水平产生各种影响，在某些情况下创造促进转化细胞存活以及随后肿瘤生长和发展的条件。一些科学家认为，这些情况是由于神经内分泌系统和免疫系统严重功能障碍引起的。其中一些变化可能因致癌剂的特性而异，这尤其可能归因于其药理特性的差异。对致癌作用最常见的反应是中枢神经系统（特别是下丘脑）中生物胺水平和比例的变化，这对于肿瘤的发生和发展至关重要，其中包括影响激素介导的细胞增殖增加，碳水化合物和脂质代谢紊乱以及免疫系统各部分功能的变化。