X连锁淋巴增生综合征：症状、诊断、治疗

X连锁淋巴组织增生综合征 (XLP) 是一种罕见的遗传性疾病，其特征是针对爱泼斯坦-巴尔病毒 (EBV) 的免疫反应紊乱。XLP 于 1969 年由 David T. Purtilo 等人首次发现，他们观察到一个家族中男孩死于传染性单核细胞增多症。该疾病被称为“邓肯综合征”，以该家族的姓氏命名。一段时间后，这种免疫缺陷开始在文献中被称为 X 连锁淋巴组织增生综合征，并于 1998 年发现了导致邓肯病的基因——SH2D1A (SAP, DSHP)。

X连锁淋巴组织增生综合征的发病机制

EBV属于人类疱疹病毒家族，其终生存在于宿主细胞中。EBV进入人体后可导致各种疾病，从无症状携带者到严重的EBV感染、淋巴增生性疾病和肿瘤疾病。

病毒颗粒由膜（超衣壳）和表面糖蛋白组成，超衣壳携带衣壳基因（病毒衣壳抗原 - VCA 和早期抗原 - EA），表面糖蛋白有助于病毒进入细胞；标签（tag-ment），包含病毒复制所需的蛋白质；核心（core），包含病毒DNA，被膜包裹，即核衣壳。这些蛋白质的一部分负责病毒进入靶细胞并进行复制。其他病毒蛋白的作用旨在降低宿主免疫系统在潜伏期对EBV的检测能力。病毒基因组是双链DNA，由约17.2万个核苷酸对组成，编码约100种蛋白质。

EBV 在人群中的感染率平均为 90%。70% 的病例在 3 岁前感染。到 50 岁时，EBV 感染率达到 100%。大多数人在儿童和青少年时期呈亚临床感染或轻度卡他性症状。临床表现为原发性感染，主要表现为 5-15 岁儿童的传染性单核细胞增多症。原发性 EBV 感染后，病毒会在记忆 B 细胞中持续存在，终生有效。

E8V进入免疫系统细胞后，导致病毒蛋白与细胞蛋白发生一系列复杂的相互作用，其结果是病毒转化的淋巴细胞被多克隆激活。

正常情况下，对有效（急性或潜伏性）EBV 感染的免疫反应是通过细胞趋化性 T 淋巴细胞（主要是 CD8+）和 NK 细胞消除病毒感染的 B 细胞以及中和抗体的作用来进行的，从而抑制病毒在靶细胞之间的传播。

T细胞和NK细胞的激活是由受感染的B淋巴细胞的配体与属于CD2同源的免疫球蛋白超家族的表面分子相互作用引发的：信号传导淋巴细胞活化分子——SLAM（CD150）、2B4（CD244）、Ly-9（CD229）、CD84。由于SLAM与T细胞胞质中的SLAM相关蛋白（SAP）连接，从而传递了淋巴细胞活化的信号。SAP也是2B4向NK细胞传递活化信号所必需的。

当SAP基因缺陷的个体感染EBV时，就会出现X连锁淋巴组织增生综合征的表型，该类患者表现为CD8+细胞和NK细胞活化受损、细胞毒作用降低，促炎和调节性细胞因子合成减少。

X连锁淋巴组织增生综合征的症状

由于免疫反应紊乱，EBV转化的B淋巴细胞增殖失控，并感染新的靶细胞，XLP的临床和免疫学表现随之出现。XLP最常见的表型有四种：严重且通常致命的传染性单核细胞增多症、恶性淋巴细胞增生性疾病（淋巴瘤、白血病——主要为B细胞）、贫血或全血细胞减少症（包括病毒引起的噬血细胞综合征）、异常丙种球蛋白血症。伴有脉络膜视网膜炎的系统性坏死性淋巴血管炎也已被描述。导致某种XLP表型形成的原因尚不充分。很可能，遗传和外部因素的共同作用预先决定了各种临床表现。

在外部因素中，XLP 患者与 EBV 的接触是导致某些临床表现发展的最重要因素。病毒感染是导致最严重、进展迅速且致命疾病的诱因，例如暴发性传染性单核细胞增多症和噬血细胞综合征。在 10% 的病例中，XLP 表型在 EBV 感染之前就已出现。通常情况下，在这种情况下，会出现异常丙种球蛋白血症和淋巴瘤。

XLP最严重的表现是暴发性传染性单核细胞增多症，58%的患者可危及生命。患者会出现发热、白细胞增多、出现非典型单核细胞、淋巴结肿大以及淋巴细胞浸润导致的肝脾肿大。患者可能出现斑丘疹、卡他性症状和严重的扁桃体炎。病程的严重程度取决于肝细胞的进行性损伤以及大面积坏死的形成。肝细胞和血管的损伤是由从血液循环中迁移的细胞毒性T淋巴细胞产生的细胞因子引起的。急性快速进展性肝衰竭是患有传染性单核细胞增多症的XLP患者最常见的死亡原因。

XLP 患者急性期血细胞减少症的发生率较低。这些症状可能是单纯性红细胞贫血、再生障碍性贫血或自身免疫性贫血。最严重的血细胞减少症是由于病毒相关的噬血细胞性淋巴组织细胞增生症 (HLH) 引起的，HLH 是由骨髓 B 细胞扩增、T 细胞毒性和细胞因子血症引起的。病毒相关的 HLH 既可以在严重传染性单核细胞增多症的背景下发生，也可以独立发生。其主要表现是进行性血细胞减少症，伴有一个或多个造血胚芽的损伤、淋巴组织细胞增生以及骨髓（较少见）血细胞的吞噬作用。如果不进行治疗，几乎 100% 的淋巴组织细胞激活病例都会因并发症（严重感染、出血、心肺衰竭）而导致死亡。

如上所述，异常丙种球蛋白血症 (Dysgammaglobulinemia) 可发生于 EBV 阳性和 EBV 阴性的 XLP 患者。最常见的低丙种球蛋白血症类型包括：所有免疫球蛋白水平降低、选择性 IgA 缺乏、IgA 和 IgG 缺乏，而 IgM 水平正常或升高。高丙种球蛋白血症较少见。XLP 患者的免疫缺陷是多种因素共同作用的结果，这不仅会导致严重的细菌感染，还可能导致真菌、病毒和机会性感染。

30% 的 XLP 患者会出现不受控制的多克隆和寡克隆淋巴细胞增生，并最终发展为淋巴瘤。淋巴瘤多为 B 细胞非霍奇金淋巴瘤或霍奇金淋巴瘤，包括免疫母细胞肉瘤；T 细胞淋巴瘤和 NK 细胞淋巴瘤、鼻咽癌和胃肠道癌以及平滑肌肿瘤较少见。淋巴瘤多位于结外，约 80% 位于回盲角。

由于XLP临床表现的多态性及罕见性，其诊断通常较为困难。然而，有时该病的预后取决于早期正确的诊断。

XLP 诊断的最终确诊是通过分子遗传学分析检测出 SH2D1A 基因突变。然而，仅在 60%-70% 具有典型 XLP 临床特征且有阳性家族史的患者中检测到 SAP 基因突变。基因分析中未检测到突变不应排除 XLP 的诊断。在研究未发现突变的 XLP 表型患者和已通过基因学确诊的患者的 SAP 表达时，两种情况下的 SAP 表达均较低或缺失。因此，建议结合 SH2D1A 基因分析和 SAP 表达评估来诊断具有典型和非典型 XLP 表型的患者。

XLP 的诊断因病程非典型而复杂，可能隐藏在其他原发性免疫缺陷、原发性 HLH、血母细胞增多症和其他恶性肿瘤的掩盖之下。最常见的情况是，患者出现一种或多种免疫球蛋白水平下降，并伴有感染并发症、自身免疫性疾病（免疫性血细胞减少症、噬血细胞综合征、胃肠道自身免疫炎症性疾病）、恶性肿瘤，在排除其他伴有抗体产生缺陷的免疫缺陷的情况下，可诊断为常见变异性免疫缺陷病 (CVID)。基因检测已在数名有 CVID 家族史的患者中诊断出 XLP。因此，所有有 CVID 表现的男性患者都应进行 5H2D1A 基因分析，尤其是当家族中有多例男性患有 CVID 时。

X连锁淋巴细胞增生综合征的治疗

XLP 患者的治疗方法尚不统一。如果在 XLP 的临床前期发现缺陷，可以采用多种预防方案。首先，对于有典型家族史且 EBV 血清或 PCR 检测阴性的男孩，可以怀疑其患有此病。阿昔洛韦可作为预防药物。早期使用阿昔洛韦已被证实可抑制病毒在口咽部的复制。出于预防目的，一些作者建议使用静脉注射免疫球蛋白 (IVIG) 治疗。然而，阿昔洛韦和静脉注射免疫球蛋白均不能预防 EBV 感染。

如果出现XLP表型之一的临床表现，则需要进行针对性治疗。如果出现低丙种球蛋白血症，建议每月静脉注射维持剂量的免疫球蛋白，并进行抗菌治疗。

治疗暴发性传染性单核细胞增多症时，曾采用大剂量阿昔洛韦（500 mg/m2 ）^和甲基强的松龙（高达5-6 mg/kg/天）、高剂量抗EBV抗体IVIG疗法以及高剂量IVIG与干扰素-α的组合疗法，然而，当使用两种治疗方案时，仅获得短期积极效果。

如果出现噬血细胞综合征，建议按照HLH-94方案治疗——高剂量地塞米松联合依托泊苷（VP-16）治疗15个月，或按照N. Jabado提出的免疫抑制方案治疗。两种方案均可在XLP框架内监测淋巴细胞-巨噬细胞活化情况，并随后进行造血干细胞移植（HSCT）。

对于 XLP 背景下出现的恶性肿瘤的治疗，使用适当的标准抗肿瘤治疗方案。

预报

鉴于该病预后不良，治疗XLP的根本方法是在EBV感染前进行HSCT，但移植经验非常有限。