血友病：病因、症状、诊断、治疗

血友病通常是一种先天性疾病，由因子 VIII 或 IX 缺乏引起。因子缺乏的严重程度决定了出血的可能性和严重程度。软组织或关节出血通常发生在损伤后数小时内。部分凝血活酶时间延长、凝血酶原时间正常且血小板计数正常的患者应怀疑血友病，并通过检测个体因子进行确诊。如果怀疑、确诊或可能发生急性出血（例如，手术前），治疗包括补充缺乏的因子。

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原因 血友病

80% 的患者被诊断患有血友病 A（凝血因子 VIII 缺乏症），而血友病 B（凝血因子 IX 缺乏症）具有相同的临床表现、异常的筛查检查结果和 X 连锁遗传模式。为了区分这些疾病，需要测定个体凝血因子的含量。

血友病是一种先天性疾病，由因子Ⅷ或Ⅸ基因的突变、缺失或倒位引起。由于这些基因位于X染色体上，血友病主要影响男性。男性血友病患者的女儿是必然携带者，但儿子则健康。血友病基因携带者的每个儿子都有50%的风险成为血友病患者，而每个女儿都有50%的风险成为血友病基因携带者。

正常止血需要超过30%的凝血因子VIII和IX。大多数血友病患者的凝血因子水平低于5%。携带者的凝血因子水平通常约为50%；偶尔，在胚胎早期，正常X染色体的随机失活会导致携带者的凝血因子VIII和IX水平低于30%。

20世纪80年代初，大量使用血浆浓缩物治疗的血友病患者由于凝血因子浓缩物受到病毒污染而感染了HIV。一些患者在感染HIV的情况下会出现免疫性血小板减少症，这会增加出血风险。

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症狀 血友病

血友病患者会出现组织出血（例如关节积血、肌肉血肿、腹膜后出血），损伤后出血的发生可能延迟。疼痛常伴随出血发展，有时甚至先于其他出血症状出现。慢性复发性关节积血可导致滑膜炎和关节病。即使是轻微的头部撞击也可能导致颅内出血。舌根部位出血可能导致呼吸道受压，危及生命。

重度血友病（凝血因子VIII和IX水平低于正常值的1%）会导致终生严重出血，通常在出生后不久就开始出现（例如，分娩后头皮血肿或包皮环切术后严重出血）。中度血友病（凝血因子水平为正常值的1%至5%）通常会导致轻微创伤后出血。轻度血友病（凝血因子水平为正常值的5%至25%）可能导致手术或拔牙后严重出血。

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診斷 血友病

如果患者出现反复出血、不明原因的关节血肿或凝血活酶时间 (PTT) 延长，则应怀疑患有血友病。如果怀疑患有血友病，应检测血小板计数以及凝血因子 VIII 和 IX 水平。血友病患者的凝血活酶时间 (PTT) 延长，但凝血活酶时间和血小板计数正常。凝血因子 VIII 和 IX 水平决定了血友病的类型和严重程度。由于血管性血友病 (VWD) 患者的凝血因子 VIII 水平可能会降低，因此对于新诊断的血友病患者，尤其是在病情较轻且有男性和女性血友病家族史的情况下，应检测其血管性血友病因子 (VWF) 活性、VWF 抗原和 VWF 多聚体水平。有时，可以通过检测凝血因子 VIII 和 IX 水平来确定女性是否是真正的血友病 A 或 B 基因携带者。一些专科中心可提供含Ⅷ因子基因的DNA PCR分析，可用于诊断血友病A携带者，以及在妊娠12周时进行绒毛取样或16周时进行羊膜穿刺术进行血友病A的产前诊断。该程序获得错误结果的风险为0.5%至1%。

频繁接受Ⅷ因子替代疗法后，15%-35%的血友病A患者会产生针对Ⅷ因子的同种抗体（同种抗体），这些抗体会抑制额外Ⅷ因子输注的活性。应筛查患者是否存在同种抗体（例如，将等体积的患者血浆和正常血浆混合后立即测定抗逆转录病毒疗法（ART）的缩短程度，然后在混合物孵育1小时后重复检测），尤其是在需要替代疗法的手术前。如果存在同种抗体，应通过测量患者血浆连续稀释液中Ⅷ因子的抑制程度来确定其滴度。

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治療 血友病

如果出现出血症状，应立即开始治疗，甚至在诊断检查完成之前就开始。例如，如果患者出现头痛，这可能提示有颅内出血，则应在进行CT扫描之前开始治疗。

补充缺乏的因子是治疗的关键。对于血友病A，应将Ⅷ因子水平升高至30%，以防止拔牙时出血或阻止早期关节内出血；如果出现大关节出血或肌肉内出血的征兆，则应升高至50%；在大型手术前或出现颅内、心脏内或危及生命的出血时，应升高至100%。

大手术或危及生命的出血后，应间隔8至12小时重复输注50%的初始剂量，以维持凝血因子水平在7至10天内高于50%。每输入1单位/千克凝血因子Ⅷ，凝血因子Ⅷ的血药浓度就会升高约2%。因此，大约需要输入25单位/千克凝血因子Ⅷ，才能将凝血因子水平从0升高到50%。

凝血因子VIII可以以纯化的凝血因子VIII浓缩物的形式给药，该浓缩物由许多献血者的血液制备而成。该制剂经过病毒灭活处理，但可能无法清除细小病毒或甲型肝炎病毒。重组凝血因子VIII不含病毒，但价格昂贵，且更容易诱导同种抗体形成。通常，在患者HIV或乙肝病毒或丙肝病毒血清阳性之前，最好使用重组凝血因子VIII。

对于血友病B，可以每24小时注射一次纯化或重组病毒灭活的凝血因子IX。所需的初始和维持水平与血友病A相似；然而，为了达到相同的水平，凝血因子IX的剂量必须高于血友病A，因为凝血因子IX比凝血因子VIII小，并且与凝血因子VIII不同，它在血管外分布广泛。

新鲜冰冻血浆含有凝血因子VIII和IX。然而，除非需要血浆置换，否则重度血友病患者通常不会常规使用全血浆来提高凝血因子VIII和IX水平以控制出血。当无法获得浓缩凝血因子，或凝血病病因不明，需要立即进行替代治疗时，应使用新鲜冰冻血浆。

如果出现Ⅷ因子抑制物，则最好在后续给药中使用重组Ⅷ因子进行治疗（90 mcg/kg）。

去氨加压素或抗纤溶药物可用于治疗。与血管性血友病类似，去氨加压素可能会暂时升高凝血因子Ⅷ的水平。用于治疗前，应评估患者对去氨加压素的反应。该药物可在轻微创伤后或某些类型的牙科治疗前使用，且无需进行替代疗法。去氨加压素仅应用于对药物反应良好的血友病A患者（基线凝血因子Ⅷ > 5%）。

抗纤维蛋白溶解药物（口服 ε-氨基己酸 2.5 至 4 g，每日 4 次，共 1 周，或口服氨甲环酸 1.0 至 1.5 g，每日 3 或 4 次，共 1 周）用于预防拔牙后出血或口咽区黏膜创伤（例如舌头破裂）。

預防

血友病患者应避免服用阿司匹林和非甾体类抗炎药，这些药物抑制血小板功能的时间比阿司匹林短。较新的环氧化酶-2 (COX-2) 抑制剂抗血小板活性较低，且比阿司匹林和其他非甾体类抗炎药引起的胃肠道糜烂程度更低，因此在血友病患者中应谨慎使用。定期进行牙科检查至关重要，因为应避免拔牙和其他牙科手术。药物应口服或静脉注射，因为肌肉注射可能引起血肿。血友病患者应接种乙肝疫苗。

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