生殖细胞肿瘤
該文的醫學專家
最近審查:04.07.2025
流行病学
生殖细胞肿瘤被认为是罕见疾病:它们占儿童期所有已登记恶性肿瘤的3%。与此同时,在出生后的第一年,畸胎瘤和畸胎母细胞瘤占所有已登记肿瘤的20%。其发病率为每26,000-34,000例新生儿中就有1例。第二个发病高峰出现在15-19岁的青少年时期。
由于生殖细胞的迁移,生殖细胞肿瘤不仅在性腺中发展,而且还在胎儿和儿童的其他器官和组织中发展。
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不同部位生殖细胞肿瘤的发生率
- 骶尾部 - 42
- 纵隔 - 7
- 腹膜后间隙 - 4
- 睾丸 - 9
- 卵巢 - 24
- 松果体面积-6
- 其他地区 - 6
本文仅讨论颅外生殖细胞肿瘤。
生殖细胞肿瘤的组织发生
生殖细胞肿瘤由多能生殖细胞发展而来。它们起源于卵黄囊的内胚层,通常从那里沿着后肠迁移至腹后壁的泌尿生殖嵴,并在那里成为发育中的生殖腺的一部分。根据它们在迁移路径上停留的位置,胚胎生殖细胞可能在身体中线的某个区域引发肿瘤生长。因此,生殖细胞肿瘤可见于身体的各个部位;它们可以位于性腺内,也可以位于性腺外。
由于在胚胎发生过程中,泌尿生殖嵴尾部的生殖细胞比头部的生殖细胞存活时间更长,因此畸胎瘤和畸胎母细胞瘤更常出现在盆腔、骶尾部和腹膜后空间,而不是纵隔、颈部和颅内区域。
生殖细胞肿瘤起源于多能生殖细胞,因此可能由来自所有三个生殖层的衍生物构成。因此,它们可能包含肿瘤发生解剖部位的非典型组织。
肿瘤的发展类型取决于异位细胞的迁移途径和成熟程度。
组织学分类
生殖细胞肿瘤在组织学上分为生殖细胞瘤和非生殖细胞肿瘤,后者包括畸胎瘤、卵黄囊肿瘤、胚胎癌、绒毛膜癌、混合生殖细胞肿瘤等。
- 生殖细胞瘤是发生于性腺外部位(松果体区、前纵隔、腹膜后间隙)的生殖细胞肿瘤。组织学上与生殖细胞瘤相同但发生于睾丸的肿瘤称为精原细胞瘤,发生于卵巢的肿瘤称为无性细胞瘤。
生殖细胞肿瘤分为分泌(甲胎蛋白、β绒毛膜促性腺激素)的肿瘤和不分泌的肿瘤。
- 畸胎瘤是胚胎性肿瘤,包含所有三个胚层组织:外胚层、内胚层和中胚层。它们发生于骶尾部、纵隔和卵巢,分为成熟畸胎瘤(良性)、未成熟畸胎瘤(中间性)和恶性肿瘤——畸胎母细胞瘤。根据其结构,畸胎瘤可分为囊性畸胎瘤和实性畸胎瘤。
- 卵黄囊肿瘤(内胚窦)是发生在幼儿骶尾部和较大儿童卵巢的性腺外生殖细胞肿瘤。睾丸部位的肿瘤通常有两种与年龄相关的类型:幼儿和青少年。畸胎瘤中可能存在卵黄囊肿瘤灶。卵黄囊肿瘤被归类为高度恶性。
- 胚胎癌(胚胎性癌)既可以以单纯形式出现,也可以作为畸胎瘤的组成部分出现。胚胎癌位于睾丸和卵巢,在青少年中更常见。
生殖细胞肿瘤如何表现?
生殖细胞肿瘤的表现形式多种多样,其症状取决于肿瘤的定位。
- 腰骶部 - 由于肿瘤导致该区域变形和扩大。
- 纵隔 - 当肿瘤达到较大尺寸时会出现呼吸窘迫。
- 腹膜后间隙 - 该定位的特征性症状。
- 睾丸 - 由于致密的结节结构而导致睾丸增大。
- 卵巢 - 腹腔和盆腔可触及肿瘤;如果肿瘤柄扭曲 - 腹痛。
- 松果体区域 - 局部和全身脑部症状。
骶尾部畸胎瘤通常在出生时发现,诊断并不困难。睾丸生殖细胞肿瘤的发病高峰有两个:4岁以下(大多数病例)和14-15岁以上。同时,幼儿和青少年时期的生物学特征有所不同:在较低年龄组,常见于卵黄囊肿瘤和成熟畸胎瘤,而在青少年时期,常见于畸胎瘤和精原细胞瘤。与睾丸内清晰可见的定位不同,儿童颅外其他生殖细胞肿瘤(纵隔、腹腔、小骨盆)通常出现在该过程的III-IV期。卵巢无性细胞瘤出现在青春期前和青春期(8-12岁)。纵隔生殖细胞肿瘤在幼儿和青少年时期可检测到。同时,在6个月至4岁年龄段,以畸胎瘤、卵黄囊瘤、胚胎癌等为代表,在青少年时期,生殖细胞肿瘤以纵隔生殖细胞肿瘤类型为主。
转移性病变的症状取决于转移部位和进展程度,与其他恶性肿瘤相比,没有特异性体征。畸胎瘤是一种巨大崩解性肿瘤,可出现肿瘤症状群。
分类(临床分期)
POG/CCSG 研究组对睾丸、卵巢和性腺外生殖细胞肿瘤使用单独的术后分期系统。
I.睾丸生殖细胞肿瘤。
- I期 - 肿瘤局限于睾丸,通过高位腹股沟或经阴囊睾丸索切除术完全切除。临床、放射学或组织学检查未发现肿瘤扩散至睾丸外的征象。根据半衰期(甲胎蛋白 - 5天,β-hCG - 16小时)测定,肿瘤标志物含量未升高。肿瘤标志物初始值正常或未知的患者,腹膜后淋巴结未受累。
- 第二阶段 - 进行经阴囊睾丸切除术。显微镜下检查,发现阴囊内或精索高位(距精索近端不到5厘米)存在肿瘤。腹膜后淋巴结受肿瘤影响(大小小于2厘米)和/或肿瘤标志物含量升高(考虑到半衰期)。
- III 期 - 肿瘤影响腹膜后淋巴结(大小超过 2 厘米),但肿瘤未损害腹部器官,且肿瘤未扩散至腹腔外。
- 第四阶段——远处转移,包括肝脏。
II. 卵巢生殖细胞肿瘤。
- I期 - 肿瘤局限于卵巢,腹膜灌洗液中未发现恶性细胞。无肿瘤扩散至卵巢以外的临床、放射学或组织学征象(腹膜胶质瘤病不构成将I期转为更高期别的依据)。鉴于肿瘤标志物的半衰期,其含量未升高。
- II期 - 显微镜下可见淋巴结肿瘤病变(大小小于2厘米),腹膜灌洗液未发现恶性细胞(腹膜胶质瘤病不构成II期转为更高期的依据)。肿瘤标志物含量未升高,因为其半衰期较长。
- III期 - 淋巴结受肿瘤侵袭(肿瘤大小超过2厘米)。手术后肿瘤残留或仅进行活检。肿瘤侵犯邻近器官(例如大网膜、肠道、膀胱),腹膜灌洗液中含有恶性细胞。肿瘤标志物含量可能正常或升高。
- 第四阶段——远处转移,包括肝脏。
III. 性腺外生殖细胞肿瘤。
- I期 - 完全切除任何部位的肿瘤;如果肿瘤位于骶尾部,则切除尾骨;组织学上,切除范围在健康组织内。肿瘤标志物含量正常或升高(但考虑到其半衰期,会降低)。区域淋巴结不受影响。
- II期——沿切除线显微镜下发现恶性细胞,淋巴结未受累,肿瘤标志物含量正常或升高。
- III期 - 手术后残留巨大肿瘤或仅进行活检。腹膜后淋巴结可能受肿瘤影响,也可能不受其影响。肿瘤标志物水平正常或升高。
- 第四阶段——远处转移,包括肝脏。
如何识别生殖细胞肿瘤?
生殖细胞肿瘤原发灶的诊断包括超声、X线摄影、CT和/或MRI、超声多普勒血管扫描。转移灶的诊断包括胸部X线摄影、腹腔及局部区域超声检查、脊髓造影检查。为排除神经源性肿瘤,如果肿瘤位于纵隔、腹膜后间隙、骶前区域,应进行儿茶酚胺及其代谢物的排泄检查。
骶尾部生殖细胞肿瘤需要识别(如有)肿瘤的骶前部分。这需要进行直肠检查并仔细评估超声、CT或MRI数据。
生殖细胞肿瘤的特点是,在通过阿贝列夫-塔塔里诺夫反应(一种研究血清中甲胎蛋白浓度的实验)得出组织学结论之前,可以评估肿瘤的恶性程度。这种蛋白质通常由胎儿的卵黄囊、肝脏和(少量)胃肠道细胞合成。甲胎蛋白的生物学作用在于,它能通过胎盘进入孕妇血液,抑制母体对胎儿的免疫排斥反应。甲胎蛋白在胎儿宫内发育的早期阶段开始合成。其含量在妊娠12-14个月时达到峰值,出生后6-12个月时降至成人水平。恶性生殖细胞肿瘤能够合成甲胎蛋白,因此,通过研究阿贝列夫-塔塔里诺夫反应,我们可以评估肿瘤的恶性程度。对于3岁以下、病情严重、不适合手术干预的儿童(即使活检样本量有限),高滴度甲胎蛋白可作为启动抗肿瘤治疗的依据,无需进行形态学诊断验证。在确定血清中甲胎蛋白含量的动态变化时,应考虑该蛋白的半衰期及其与年龄的关系。
在畸胎瘤和其他生殖细胞肿瘤的诊断中,其他肿瘤标志物也发挥着重要作用——癌胚抗原 (CEA)、β-人绒毛膜促性腺激素 (β-hCG) 和胎盘碱性磷酸酶。后者指标升高与肿瘤组织中存在合体滋养层细胞有关。β-hCG 的半衰期为 16 小时(一岁以下儿童为 24-36 小时)。
在少数情况下,畸胎瘤的进展可能不伴有甲胎蛋白和其他肿瘤标志物的升高。另一方面,甲胎蛋白升高并不一定表明存在生殖细胞肿瘤。该指标在恶性肝肿瘤中也会升高。
对疑似生殖细胞肿瘤患者的强制性和附加检查
强制性诊断测试
- 全面体检并评估当地状况
- 临床血液检查
- 临床尿液分析
- 血液生化(电解质、总蛋白、肝功能检查、肌酐、尿素、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、磷钙代谢)
- 凝血图
- 患处超声波检查
- 腹部器官和腹膜后间隙的超声检查
- 患处CT(MRI)检查
- 胸部器官的五种投影 X 射线(直射、两个侧射、两个斜射)
- 肿瘤标志物研究
- 儿茶酚胺排泄研究
- 从两个点进行骨髓穿刺
- 心电图
- 超声心动图
- 听力图
- 3 岁以上且甲胎蛋白或 β-hCG 值正常或可疑的儿童
- 最后阶段是对肿瘤进行活检(或完全切除),以确认细胞学诊断。建议对活检样本进行打印,以便进行细胞学检查。
额外的诊断测试
- 如果怀疑肿瘤转移到肺部 - 胸部器官 CT 检查
- 如果怀疑肿瘤转移到脑部 - 脑部超声心动图 (EchoEG) 和 CT
- 患处彩色超声双功能血管扫描
生殖细胞肿瘤如何治疗?
良性生殖细胞肿瘤的治疗以手术为主,恶性肿瘤则采用综合治疗。治疗方案包括放射治疗和铂类、异环磷酰胺和依托泊苷的疗程化疗。对于无性细胞瘤,对于无法切除的肿瘤,初始治疗方案为放化疗,对于术后II-IV期肿瘤,则需进行放化疗。对于其他组织学类型的恶性生殖细胞肿瘤(例如卵黄囊肿瘤、绒毛膜癌、胚胎癌),各期治疗方案均包括手术和术后化疗。
如果发现可切除的肿瘤,治疗的第一步是根治性手术。如果原发性肿瘤无法切除,活检即可。根治性手术通常在新辅助化疗后进行,且肿瘤在其背景下出现可切除的征象。对于3岁以下儿童发现肿瘤,且由于病情严重,即使活检量不大,也不宜进行手术,如果甲胎蛋白或B-hCG滴度较高,则可以拒绝诊断性手术,并在未进行形态学确诊的情况下开始化疗。
骶尾部先天性畸胎瘤应尽早切除。需要注意的是,该肿瘤可能包含两个部分:骶尾部部分(经会阴入路切除)和骶前部分(经开腹入路切除)。因此,在这种情况下,需要采用腹会阴联合入路手术。未发现且未切除的骶前部分可能成为复发的诱因;而对于最初为良性的肿瘤,则可能发展为恶性肿瘤并出现恶性复发。术前,为避免损伤直肠,需插入导管以控制其位置。必须切除尾骨,如果病变广泛,则需切除骶骨。手术中应考虑肿瘤的类型(囊性、实性)。对于囊性肿瘤,应避免打开囊腔。
如果在切除骶尾部肿瘤后获得了良性形态学数据,则该肿瘤被评估为成熟畸胎瘤,并终止治疗。组织学检查中显示的恶性肿瘤图像将成为诊断畸胎母细胞瘤的依据,该疾病需要进行放化疗。对于未成熟畸胎瘤,患者术后需进行观察,只有在诊断肿瘤复发时才进行化疗。
卵巢生殖细胞肿瘤与其他腹膜后肿瘤一样,需通过开腹手术切除。手术需同时切除输卵管卵巢和肿瘤。如果单侧卵巢受损,则应在切除卵巢的同时进行对侧卵巢的活检。此外,切除卵巢肿瘤时,还需切除大网膜(由于大网膜存在接触性转移,因此可能受转移影响),并对腹膜后淋巴结进行活检。如果出现腹水,则需进行细胞学检查。如果双侧肿瘤受损,则需切除双侧卵巢。
卵巢畸胎瘤的一个特点是肿瘤细胞可能播散至腹膜(即所谓的腹膜胶质瘤病)。腹膜胶质瘤病可以是微观病变,也可以是宏观病变。对于腹膜胶质瘤病,建议术后进行化疗。
纵隔生殖细胞肿瘤
如果肿瘤位于纵隔,则需进行开胸手术。根据肿瘤的定位,部分病例可能需要进行胸骨切开术。
睾丸生殖细胞肿瘤
如果肿瘤损伤睾丸,则可经腹股沟入路行精索高位结扎术。在根据指征进行化疗后,可经开腹入路行腹膜后淋巴结切除或活检,作为二次探查手术。
如果治疗开始前出现的肺转移在X光片和CT扫描中持续存在,并且被认为可切除,则需要进行手术切除。
生殖细胞肿瘤的预后如何?
恶性颅外生殖细胞肿瘤在有效化疗前预后极差。化疗后5年生存率可达60%-90%。预后取决于肿瘤的组织学亚型、年龄、部位和发病率,以及肿瘤标志物的初始水平。骶尾部畸胎瘤患者在术后2个月内预后较好。纵隔畸胎瘤患者在术后15年内预后较好。组织学良好的生殖细胞肿瘤(终末期肿瘤、无肿瘤灶的畸胎瘤,组织学不良亚型)预后优于组织学不良的生殖细胞肿瘤(胚胎癌、卵黄囊肿瘤、绒毛膜癌)。与治疗开始前肿瘤标志物水平较低的患者相比,治疗开始前肿瘤标志物水平较高的患者预后较差。
性腺非生殖细胞肿瘤
非生殖腺肿瘤在儿童中罕见,但确实存在。此类病变需要与生殖腺肿瘤等肿瘤进行鉴别诊断,并进行相应的治疗。
睾丸支持细胞瘤(sustenocytoma,雄激素母细胞瘤)通常为良性。任何年龄均可发现,但更常见于男婴。睾丸支持细胞瘤的临床表现为睾丸肿瘤形成。该肿瘤由形成管状结构的sustenocytoma构成。
睾丸间质细胞瘤(Leydigoma,间质细胞肿瘤)起源于腺细胞。通常为良性。好发于4至9岁的男孩。由于睾酮和其他一些激素分泌过多,患儿会出现性早熟。组织学上,该肿瘤与肾上腺皮质异位组织难以区分。两种病例均需行腹股沟或输精管切除术(也可选择经阴囊入路行睾丸切除术)。
良性卵巢囊肿占所有卵巢肿瘤的50%。囊肿可通过意外的超声检查发现,也可通过因囊肿扭转或扭曲而进行的“急腹症”剖腹手术发现。此类患者必须在手术前后进行肿瘤标志物检测。
其他卵巢肿瘤极为罕见。颗粒细胞瘤(卵泡膜细胞瘤)是源自间质的良性肿瘤。该肿瘤表现为性早熟。囊腺癌仅在组织学上可与其他肿瘤区分开来。在个别病例中,曾描述非霍奇金恶性卵巢淋巴瘤的主要表现。
性腺母细胞瘤常见于性腺发育不全(真性雌雄同体)患者。80% 的患者呈现女性表型,并伴有男性化体征。其余 25% 的患者呈现男性表型,并伴有隐睾、尿道下裂和/或女性内生殖器官(子宫、输卵管或其残留物)的体征。组织学检查可发现生殖细胞与未成熟颗粒细胞、塞托利细胞或间质细胞的组合。由于中风性腺恶性肿瘤风险较高,此类肿瘤应与中风性腺一并手术切除。需进行细胞遗传学核型检查以确定患者的真实性别。