肾母细胞瘤

肾母细胞瘤是肾脏的先天性胚胎恶性肿瘤。

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流行病學

肾母细胞瘤的发病率高于儿童期其他恶性实体肿瘤，每年每100万14岁以下儿童中约有7-8例。患肾母细胞瘤的风险为每8,000-10,000名儿童中约有1例。该肿瘤主要在1-6岁时发现。6岁以上的患者约占15%。

5-10% 的病例诊断为双侧肾母细胞瘤。对另一侧肾脏的损害并非转移所致，而是原发性多发肿瘤的表现。双侧肾母细胞瘤的发病时间早于单侧肾母细胞瘤：平均诊断年龄分别为 15 个月和 3 岁。

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原因 肾母细胞瘤

肾母细胞瘤发生在胚胎发育过程中，是由于肾脏组织形成和分化出现障碍所致。多达三分之一的肾母细胞瘤患者还伴有与其他胚胎发育障碍相关的发育缺陷，并且肾母细胞瘤可能是某些遗传综合征的组成部分。肾母细胞瘤和发育缺陷的发生与胚胎发育过程中某一因素的作用有关，而胎儿组织会因该因素而产生各种异常反应。

肾母细胞瘤和遗传综合征

12%-15%的肾母细胞瘤病例伴有先天畸形。最常见的畸形包括无虹膜、半侧肥大、贝克威斯-维德曼综合征、泌尿生殖系统畸形（WAGR综合征、Denys-Drash综合征）、肌肉骨骼系统畸形、错构瘤（血管瘤、多发性痣、皮肤上的“咖啡渍”）等。

每70名肾母细胞瘤患者中，就有1人患有先天性无虹膜。同时，三分之一的自发性无虹膜儿童随后会患上肾母细胞瘤。肾母细胞瘤还可能伴有白内障、先天性青光眼、小头畸形、精神运动发育迟缓、颅面畸形、耳廓畸形、生长迟缓、隐睾、尿道下裂和马蹄肾。此类病例的染色体异常表现为11号染色体短臂（Pr13）WT-1基因缺失。

先天性半肥大症最常与肾母细胞瘤有关，但也可能与肾上腺皮质肿瘤、肝脏肿瘤、错构瘤、神经纤维瘤病和 Russell Silver 综合征（侏儒症）有关。

Beckwith-Wiedemann综合征的特征是胎儿肾脏、肾上腺皮质、胰腺、性腺和肝脏的增生性内脏肿大，巨舌症，腹前壁畸形（脐膨出、脐疝、腹直肌分离），半身肥大，小头畸形，精神运动发育迟缓，低血糖症，出生后躯体巨人症，耳廓畸形。该综合征不仅合并肾母细胞瘤，还合并其他胚胎性肿瘤：神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤、肝母细胞瘤、畸胎瘤。20%的Beckwith-Wiedemann综合征患者会发展为双侧肾母细胞瘤，并伴有肿瘤同步或异时生长。Beckwith-Wiedemann综合征的基因位点位于11p5染色体（WT-2基因）。

易患肾母细胞瘤（先天性无虹膜、先天性半肥大、Beckwtth-Wiedetnann 综合征）的儿童应每 3 个月接受一次筛查超声检查，直至 6 岁。

泌尿生殖系统发育异常（马蹄肾、肾发育不良、尿道下裂、隐睾、肾集合系统重复、囊性肾病）也与 11 号染色体的突变有关，并可能与肾母细胞瘤同时发生。

WAGR综合征（肾母细胞瘤、无虹膜、泌尿生殖系统畸形、精神运动发育迟缓）与11p13染色体（WT-1基因）缺失有关。WAGR综合征的特异之处在于其会引发肾衰竭。

Denys-Drash 综合征（肾母细胞瘤、肾小球病、泌尿生殖系统畸形）也与 11p13 基因座（WT-1 基因）的点突变有关。

3% 的肾母细胞瘤患者被发现存在肌肉骨骼系统发育缺陷（马蹄足、先天性髋关节脱位、先天性肋骨病变等）。

Ferlmann综合征、Sotos综合征、Stimpson-Golaby-Behemel综合征，即所谓的过度生长综合征，表现为出生前和出生后发育加速，表现为巨舌症、肾肿大和巨大儿。这些综合征可导致肾母细胞瘤和肾母细胞瘤病（胚胎肾组织（胚基）持续存在），通常具有双侧性）。肾母细胞瘤的发病率约为肾母细胞瘤的20-30倍。肾母细胞瘤病可能发展为肾母细胞瘤，因此需要进行动态超声筛查。

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症狀 肾母细胞瘤

肾母细胞瘤可能潜伏很长一段时间。患儿在数月或数年内未发现任何发育异常——在此期间，肿瘤缓慢生长。随后，肿瘤进展速度加快——从此时起，肾母细胞瘤开始快速生长。在这种情况下，主要症状是腹腔内可触及的肿块。

通常情况下，孩子的主观幸福感还是令人满意的。由于肾母细胞瘤在达到一定大小之前不会引起不适，孩子可能不会注意到肿瘤，或者向父母隐瞒。通常情况下，父母在给孩子洗澡换衣服时，会发现腹部不对称，并摸到肿瘤。然而，即使是很大的肿瘤，只要不引起不对称和腹部肿大，也可能不会被注意到。

严重中毒通常仅见于晚期病例。不超过25%的患者会出现肾母细胞瘤包膜下破裂引起的肉眼血尿以及高肾素血症相关的动脉高血压等症状。

肾母细胞瘤的特点是血行和淋巴道转移。淋巴道转移较早。肾门淋巴结、主动脉旁淋巴结和肝门淋巴结均受累。肾母细胞瘤患者下腔静脉可形成癌栓。

形式

组织学结构和组织学分类

肾母细胞瘤起源于原始后肾胚基，其组织学异质性为特征。约80%的肾母细胞瘤病例为所谓的经典型或三期型，由三种类型的细胞组成：上皮细胞、胚基细胞和间质细胞。此外，该肿瘤还分为以上皮为主型、胚基为主型和间质为主型，其中一种成分的含量至少为65%。一些肿瘤可呈双相性，甚至单相性。

根据 Smldr/Harms 的组织学分期可以识别儿童肾脏肿瘤的三种恶性程度，并与疾病的预后有关（表 66-1）。

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临床分期

目前，SIOP（欧洲）和NWTS（北美）小组对肾母细胞瘤使用单一分期系统。

• 第一阶段 - 肿瘤位于肾脏内，可以完全切除。
• 第二阶段——肿瘤扩散至肾脏之外，可以完全切除；
  • 肾包膜发芽并扩散至肾周组织和/或肾门：
  • 区域淋巴结损伤（IIN+ 期）；
  • 肾外血管病变；
  • 输尿管病变。
• III 期 - 肿瘤扩散至肾脏之外，可能不完整
  • 移动：
  • 进行切开活检或抽吸活检时；
  • 术前或术中破裂；
  • 腹膜转移：
  • 腹腔内淋巴结损伤，区域淋巴结除外（III 期 N+）：
  • 肿瘤积液进入腹腔；
  • 非彻底清除。
• 第四阶段——存在远处转移。
• 第五阶段——双侧肾母细胞瘤。

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診斷 肾母细胞瘤

如果腹部触诊发现肿瘤样结构，应谨慎操作，因为过度创伤可能导致肿瘤假包膜破裂，从而引发腹腔内出血，甚至导致肿瘤细胞播散至腹腔。出于同样的原因，肾母细胞瘤患儿需要遵循保护性治疗方案（休息、预防跌倒和擦伤）。

肾母细胞瘤最常见的症状是佝偻病。佝偻病和肾母细胞瘤的常见症状是腹部增大和下胸腔孔径扩大。肿瘤中毒症状（面色苍白、情绪低落、食欲不振、体重下降）也可能被误诊为佝偻病的体征。

与所有其他恶性肿瘤一样，肾母细胞瘤的诊断基于形态学结论。然而，对于肾母细胞瘤，允许在开始放化疗前进行活检。活检过程中，假包膜的完整性会受到破坏，包裹在假包膜内的肿瘤碎屑呈糊状，散布在整个腹腔内，这会增加肿瘤的发生率，改变疾病的临床分期（自动转为III期），并使疾病的预后恶化。因此，对于16岁以下的患者，肾母细胞瘤的诊断是通过保守检查确定的，排除穿刺活检和切开活检。肾母细胞瘤的明确诊断体征有助于诊断，从而将诊断错误降至最低。

同时，美国NWTS方案建议，即使肿瘤可切除性存疑，也应先切除带肿瘤的肾脏或进行活检。根据NWTS策略，这种方法可以避免保守诊断的错误，并对腹部器官进行彻底的检查，排除或发现受转移灶影响的淋巴结以及对侧肾脏的肿瘤（根据NWTS，在30%的双侧肾母细胞瘤病例中，另一侧肾脏的肿瘤无法通过保守的诊断方法显影）。

原发性肿瘤灶的诊断基于寻找肾母细胞瘤的典型征象并排除其他疾病。鉴别诊断范围包括肾脏畸形、肾积水、神经源性肿瘤及其他腹膜后肿瘤、肝脏肿瘤。

实验室和仪器研究

腹腔超声检查。超声检查可发现来自肾脏的异质性结构，与受损肾脏的残留物紧密相关。下腔静脉内可见肿瘤血栓。对于源自其他器官的肿瘤，肾脏会发生移位和变形。对于肾积水，超声检查可发现肾集合系统扩张，其实质变薄。

排泄性尿路造影在影像学检查中显示肿瘤形成阴影，该阴影取代了肠管。后续图像显示“静默”肾脏或变形、肾盂和肾盏系统移位以及造影剂排出延迟。对于非肾脏来源的肿瘤，排泄性尿路造影可显示“静默”肾脏

肾盂输尿管造影未见异常，造影剂延迟不典型，但肾盂输尿管混合典型。肾积水时，肾盂输尿管系统扩张，肾盏呈硬币状变形，常合并巨输尿管和膀胱输尿管反流。

计算机断层扫描或磁共振成像可以揭示肾脏肿瘤的存在，并提供有关肿瘤扩散和与周围器官的关系的更多信息。

当诊断存在疑问时，需要进行血管造影。血管造影可以揭示病变的血管网络，并确定血液供应来源——肾动脉（主要供血类型）。

通过血管造影和彩色双功多普勒血管扫描，可以看到下腔静脉中的肿瘤血栓。

肾脏放射性同位素检查——肾闪烁显像——可以评估肾脏的整体功能以及每个肾脏的功能。

肾母细胞瘤和神经母细胞瘤的鉴别诊断尤为重要，因为在某些情况下，这两种肿瘤的临床表现和诊断特征可能非常相似。因此，所有患者在初步诊断时均需进行脊髓造影检查，以排除神经母细胞瘤的骨髓转移，并检查尿液中儿茶酚胺的排泄情况。

诊断可能的转移包括胸部X光检查（必要时-X射线计算机断层扫描（CT）]，腹腔和腹膜后间隙超声检查也用于评估区域淋巴结，肝脏，其他器官和组织中可能的转移，以及诊断腹腔积液。

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疑似肾母细胞瘤患者的强制性和附加检查

强制性研究

• 全面财务审计及地方状况评估
• 临床血液检查
• 临床尿液分析
• 生化血液检查（电解质、总蛋白、肝功能、肌酐、尿素、乳酸脱氢酶、碱性磷酸酶、磷钙代谢）凝血图
• 腹部器官和腹膜后空间的 UEI
• 腹部器官和腹膜后间隙 CT（MRI）检查，静脉注射造影剂
• 胸部器官的五种投影 X 射线（直射、两个侧射、两个斜射）
• 从两个点进行骨髓穿刺
• 肾脏闪烁显像尿液儿茶酚胺研究心电图
• 超声心动图

额外的诊断测试

• 如果怀疑肿瘤转移到肺部或通过横膈膜脱出，则进行胸部器官 CT 检查
• 如果怀疑肿瘤转移到脑部，以及患有肾透明细胞肉瘤和横纹肌样瘤，则需要进行脑部超声心动图 (EchoEG) 和 CT 检查
• 腹腔及腹膜后腔彩色双功能超声静脉扫描
• 血管造影
• 如果与神经源性肿瘤的鉴别诊断有困难，则进行MIBG闪烁显像。
• 肾脏透明细胞肉瘤——骨骼闪烁血管造影

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治療 肾母细胞瘤

肾母细胞瘤是儿童中首位的实体恶性肿瘤，其在儿童肿瘤学中的治疗取得了令人鼓舞的成果。目前，肾母细胞瘤采用综合治疗。治疗方案包括化疗、肿瘤根治术、肾输尿管切除术以及放射治疗。

肿瘤通过中线开腹手术切除。选择任何其他入路都是严重的错误，因为只有中线开腹手术才能提供足够的机会进行腹腔修复、肿瘤肾输尿管切除术以及切除转移淋巴结。如果肿瘤较大并侵犯邻近器官（横膈膜、肝脏），则需要进行胸膈开腹手术。肿瘤应整块切除。术中应特别注意防止肿瘤破裂，并及时结扎肾血管。输尿管结扎（缝合）和交叉应在尽可能向远端游离后进行。需要修复对侧肾脏以排除肿瘤病变。如果腹膜后、主动脉旁、肠系膜、肝门、髂淋巴结有肿大淋巴结的征象，则应进行活检。

欧洲和北美对肾母细胞瘤的现代方案治疗在肿瘤肾输尿管切除术以及辅助化疗和放疗方面相似。它们之间的差异在于术前（新辅助）化疗的实施（细胞抑制药物的基本组合是长春新碱和放线菌素D的组合。6月龄以上患者需进行术前化疗）。

在美国和加拿大，肾母细胞瘤的治疗通常始于手术，无需术前化疗。但无法切除的肿瘤和下腔静脉肿瘤血栓除外。在这些情况下，需要进行切开式或穿刺式经皮活检。

V期肾母细胞瘤的治疗

传统上，对于双侧肾母细胞瘤，手术指征被认为是切除受累最轻的肾脏的可能性。手术治疗分两个阶段进行。首先，切除受累最轻的肿瘤肾脏的健康组织；几周后，切除受累最重的肾脏。进行第二阶段手术治疗的必要条件是确认受累最轻的肾脏在切除后仍具有足够的功能。

远处转移性肾母细胞瘤的治疗

最常见的情况是，转移瘤在肺部被发现。如果转移瘤可切除，则在放化疗后进行胸骨或开胸手术切除肺转移瘤。在这种情况下，如果影像学和CT扫描显示肺转移瘤完全消退，则应进行手术，并在可疑部位进行肺活检。

預測

肾母细胞瘤的预后取决于组织学类型（有良性和恶性之分）、年龄（患儿年龄越小，预后越好）和疾病分期。良性组织学类型患者在I期可存活率高达95%，II期高达90%，III期高达60%，IV期高达20%。恶性组织学类型患者的预后明显较差。V期患者的预后取决于患侧肾脏切除的可能性。

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