侵袭性曲霉病

侵袭性曲霉病（IA）在免疫功能低下患者中正成为一种越来越常见的疾病。重症监护病房患者中IA的发病率可达1-5.2%。

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侵袭性曲霉病的病因是什么？

侵袭性曲霉病的主要病原菌是烟曲霉（占80-95%）、黄曲霉（占5-15%）和黑曲霉（占2-6%），其他病原菌（例如土曲霉、构巢曲霉等）较少见。这些病原菌对两性霉素B、伏立康唑、伊曲康唑和卡泊芬净敏感，但对氟康唑耐药。由于侵袭性曲霉病的病原菌对抗真菌药物的敏感性不同，因此确定其类型具有临床意义。例如，烟曲霉、黄曲霉和黑曲霉对两性霉素B敏感，而土曲霉和构巢曲霉可能耐药。

重症监护病房 (ICU) 患者罹患侵袭性曲霉病的主要危险因素是全身性类固醇的使用。重症监护病房 (ICU) 中，患有慢性阻塞性肺疾病 (COPD)、急性呼吸窘迫综合征 (ARDS)、急性呼吸衰竭、大面积烧伤、严重细菌感染等的患者均有发生侵袭性曲霉病 (IA) 的报道。此外，在维修期间、通风系统损坏、呼吸机等情况下，空气中曲霉菌分生孢子浓度升高也可能引发侵袭性曲霉病的暴发。

感染通常通过吸入空气中的曲霉菌分生孢子发生；其他感染途径（食物、病原体外伤植入、烧伤等）较少见。曲霉病不会在人与人之间传播。

重症监护病房 (ICU) 患者中，曲霉菌病 (IA) 的死亡率为 70-97%。潜伏期长短不明。许多患者在出现侵袭性曲霉菌病的临床症状之前，就已经在呼吸道和鼻旁窦浅表区域发现了曲霉菌的定植。

80-90%的侵袭性曲霉病患者会出现原发性肺损害，5-10%的患者会出现鼻旁窦损害。曲霉菌具有血管亲和性，能够穿透血管并引起血栓形成，这会导致频繁（15-40%）的血行播散，并损害各种器官，例如脑（3-30%）、皮肤和皮下组织、骨骼、甲状腺、肝脏、肾脏等。

侵袭性曲霉病的症状

重症监护病房 (ICU) 患者的侵袭性曲霉病临床症状缺乏特异性。仅有一半患者出现抗生素难治性发热，典型的血管侵袭症状，例如咯血或“胸膜性”胸痛，更是鲜有发现。因此，该病通常诊断较晚，甚至往往在患者死后才确诊。

霉菌性鼻窦炎的早期临床症状（发热、患侧鼻旁窦疼痛、鼻涕颜色深）缺乏特异性，常被误认为是细菌感染的表现。病情进展迅速，可导致眼眶疼痛、视力障碍、结膜炎和眼睑水肿，以及硬腭和软腭破坏并出现黑痂。病原体血行播散速度极快，可累及所有器官和组织（最常见的是脑、皮肤和皮下组织、骨骼、肠道等）。中枢神经系统曲霉病通常是血行播散以及鼻旁窦或眼眶感染播散的结果。脑曲霉病的主要类型是脑组织脓肿和出血；很少发生脑膜炎。临床表现（头痛、头晕、恶心呕吐、局灶性神经系统症状和意识障碍）无特异性。

侵袭性曲霉病的诊断

侵袭性曲霉病的诊断通常很困难。该病的临床症状缺乏特异性，放射学征象也不够明确，由于患者病情严重且严重出血风险高，获取用于微生物学确诊的样本通常也很困难。在肺部CT扫描中，不到四分之一的重症监护病房患者会出现“晕”征，约一半的患者可检测到肺部破坏灶和空洞，但这些征象的特异性较低。即使是播散性侵袭性曲霉病，也很少能在血培养中分离出病原体。

诊断方法：

• 肺部、鼻窦的 CT 或 X 光检查，
• 如果出现神经系统症状 - 进行脑部 CT 或 MRI 检查（如果检测到播散症状，则进行其他器官的 CT 或 MRI 检查），
• 测定血清中的曲霉菌抗原（半乳甘露聚糖）（Platelia Aspergillus，Bio-Rad），
• 支气管镜检查、BAL、病变活检、
• 对 BAL、痰液、鼻腔分泌物、活检材料进行显微镜检查和培养。

通过识别风险因素、侵袭性肺真菌病的放射学征象，结合在显微镜检查、组织学检查和/或从病变、痰液、BAL 中播种物质时检测血清中的曲霉菌抗原（半乳甘露聚糖）或曲霉菌来确立诊断。

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侵袭性曲霉病的治疗

侵袭性曲霉病的治疗包括抗真菌治疗、消除或减少危险因素以及手术切除受影响的组织。

首选药物为伏立康唑，第一天静脉注射 6 mg/kg，每 12 小时一次，然后静脉注射 4 mg/kg，每 12 小时一次，或口服 200 mg/天（体重 <40 kg）或 400 mg/天（体重 >40 kg）。

替代药物：

• 第一天服用卡泊芬净 70 毫克，然后每天服用 50 毫克，
• 两性霉素B，1.0-1.5毫克/（公斤×天），
• 脂质体两性霉素B，剂量为3-5 mg/(kg x day)。

卡泊芬净与伏立康唑或脂质两性霉素B联合治疗。

抗真菌治疗持续至疾病临床症状消失、感染部位病原体清除、放射学体征消失或稳定，以及中性粒细胞减少症结束。患者病情稳定的平均治疗时间为20天，完全缓解的平均治疗时间为60天。抗真菌治疗通常至少持续3个月。然而，持续免疫抑制的患者需要更长时间的治疗。

通过成功治疗潜在疾病、停止使用或减少类固醇或免疫抑制剂的剂量，可以消除或降低风险因素的严重程度。

手术治疗

肺叶切除术或患侧肺切除术的主要指征是肺出血风险高（如咯血、病变部位靠近大血管）。对于中枢神经系统曲霉病，切除或引流病变可有效提高患者生存率。此外，从位于周围区域的病变处获取组织样本有助于确诊，尤其是在其他诊断方法无效的情况下。