镰状细胞性贫血：病因、症状、诊断、治疗

镰状细胞性贫血（血红蛋白病）是一种慢性溶血性贫血，主要发生在美洲和非洲的黑人中，由HbS纯合遗传引起。镰状红细胞阻塞毛细血管，导致器官缺血。该病周期性地出现危象，并伴有疼痛。感染性并发症、骨髓发育不全和肺部并发症（急性呼吸综合征）可导致急性发展并最终导致死亡。正细胞性溶血性贫血最为典型。诊断需要进行血红蛋白电泳，并在未染色的血滴中显示镰状红细胞。危象治疗包括开具止痛药和支持疗法。有时需要输血治疗。接种细菌感染疫苗、预防性使用抗生素以及强化治疗感染性并发症可延长患者的生存期。羟基脲可降低危象的发生率。

在纯合子（约占尼格罗人种的0.3%）中，该病以严重溶血性贫血的形式出现；在杂合子（约占尼格罗人种的8%至13%）中，不会出现贫血。

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發病

血红蛋白S中β链6位的谷氨酸被缬氨酸取代。脱氧血红蛋白S的溶解度明显低于脱氧血红蛋白A，这导致在低pO2条件下，红细胞会形成半固体凝胶并变形为镰状_。变形的、缺乏弹性的红细胞会粘附在血管内皮上，堵塞小动脉和毛细血管，从而导致缺血。静脉红细胞聚集容易导致血栓形成。由于镰状红细胞脆性增加，血管受到机械创伤会导致溶血。骨髓慢性代偿性增生会导致骨骼变形。

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症狀 镰形血球贫血症

急性加重（危象）会周期性地发生，通常没有明显原因。在某些情况下，体温升高、病毒感染和局部创伤都会导致病情恶化。最常见的加重类型是骨骼缺血和梗塞引起的疼痛危象，但也可能发生在脾脏、肺脏和肾脏。再生障碍性危象发生在急性感染（尤其是病毒感染）期间骨髓红细胞生成缓慢的情况下，此时可能会出现急性红细胞减少症。

大多数症状发生在纯合子中，由贫血和血管阻塞引起，导致组织缺血和梗死。贫血通常很严重，但患者间差异很大。典型症状为轻度黄疸和苍白。

患者可能发育不良，躯干通常较短，四肢较长，头骨呈“塔状”。肝脾肿大在儿童中较为常见，但由于频繁发生梗死及随后的纤维化改变（自体脾切除），成人脾脏通常较小。心脏扩大和收缩期喷射性杂音常见，胆结石和慢性腿部溃疡也常见。

疼痛危象会导致管状骨（如胫骨）、手臂、手、脚（手足综合征）和关节的剧烈疼痛。通常会出现股骨头积血和坏死。严重的腹痛可能伴有或不伴有恶心，如果由镰状细胞引起，通常伴有背痛或关节痛。在儿童中，脾脏镰状细胞的急性破坏可能会加重贫血。

由微血管阻塞引起的急性“胸腔”综合征是主要死因，发生率为10%。该综合征可发生在任何年龄，但儿童尤为常见。其特征为突发发热、胸痛和肺部浸润。浸润通常出现在下叶，约1/3的病例双侧均有浸润，并可能伴有胸腔积液。随后，可能出现细菌性肺炎和迅速发展的低氧血症。反复发作易导致慢性肺动脉高压。

阴茎异常勃起是一种严重的并发症，可导致勃起功能障碍，在年轻男性中更为常见。它可能导致缺血性中风和中枢神经系统血管损伤。

杂合子（HbAS）不会出现溶血、疼痛危象或血栓性并发症，除非出现可能的缺氧情况（例如爬山时）。剧烈体力活动期间可能会出现横纹肌溶解症和猝死。尿液浓缩能力受损（低渗尿）是典型并发症。半数患者可能出现单侧血尿（原因不明，通常来自左肾）。有时可诊断为肾乳头坏死，但这在纯合子中更为常见。

並發症和後果

晚期并发症包括生长发育迟缓。此外，感染风险也会增加，尤其是肺炎球菌和沙门氏菌感染（包括沙门氏菌骨髓炎）。这些感染在儿童早期尤为常见，且可能致命。其他并发症包括股骨头缺血性坏死、肾浓缩功能受损、肾衰竭和肺纤维化。

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診斷 镰形血球贫血症

有家族病史但没有疾病证据的患者可以通过快速管测试进行筛查，这取决于 HbS 的不同溶解度。

有该病症状或体征或其并发症的患者（如生长迟缓、原因不明的急性骨痛、股骨头无菌性坏死）及正细胞性贫血的黑人（尤其合并溶血时）需进行溶血性贫血的实验室检查、血红蛋白电泳及红细胞镰状细胞检查。红细胞计数通常约为200-300万/μl，血红蛋白呈比例下降，通常可检测到正细胞（而小细胞则提示有α地中海贫血）。血液中常可检测到有核红细胞，网织红细胞增多症>10%。白细胞计数升高，危象或细菌感染时常伴有核左移。血小板计数通常升高。血清胆红素也常高于正常值（如34-68μmol/l），尿液中含有尿胆原。干燥的染色涂片可能仅含有少量镰状红细胞（呈新月形，末端细长或尖锐）。所有S型血红蛋白病的诊断标准是未染色的血滴中出现镰状红细胞，该血滴需防止干燥或用防腐剂（例如焦亚硫酸钠）处理。镰状红细胞的形成也可能是由于氧分压降低_。在这种情况下，血滴需用油性凝胶密封在盖玻片下。

骨髓检查可用于与其他贫血进行鉴别诊断，在危象或严重感染时，可发现以正常幼细胞为主的增生；也可能出现发育不全。为排除其他疾病（例如，引起手脚疼痛的幼年型类风湿性关节炎），测量血沉 (ESR) 时，血沉会偏低。骨X线摄影的偶然发现可能是颅骨复视间隙增宽，并伴有“阳光”结构。在管状骨中，常可检测到皮质变薄、密度不均以及髓管内新骨形成。

纯合子型镰状血红蛋白病与其他镰状血红蛋白病的区别在于，电泳图上仅检测到HbS，且HbF含量不等。杂合子型镰状血红蛋白病则通过电泳图上检测到的HbA多于HbS来确定。HbS必须通过识别其特征性的红细胞形态，才能与其他具有相似电泳图谱的血红蛋白相区分。该诊断对于后续的基因检测至关重要。PCR技术可以显著提高产前诊断的灵敏度。

对于镰状细胞病患者，如果病情恶化，出现疼痛、发热和感染征象，应考虑再生障碍性危象，并进行血红蛋白和网织红细胞计数。对于出现胸痛和呼吸困难的患者，应考虑急性胸部综合征和肺栓塞；应进行胸部X线检查和动脉氧合检查。低氧血症或胸片上的浸润影提示急性“胸部”综合征或肺炎。低氧血症伴有肺部浸润影时，应考虑肺栓塞。对于发热、感染或急性胸部综合征的患者，应进行细菌培养和其他适当的诊断性检查。即使患者没有被怀疑患有镰状细胞病，如果出现不明原因的血尿，也应考虑镰状细胞病。

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治療 镰形血球贫血症

镰状细胞性贫血尚无特效药物，脾切除术亦无效。并发症的治疗以对症治疗为主。危象期间，可开具止痛药，可能使用阿片类药物。持续静脉注射吗啡是一种有效且安全的方法；同时应避免使用哌替啶。虽然脱水会促进疾病发展并可能引发危象，但体液过多的疗效尚不明确。然而，维持正常的血管内容量是治疗的关键。危象期间，疼痛和发热可持续长达5天。

住院指征包括疑似严重（包括全身性）感染、再生障碍危象、急性“胸腔”综合征、持续性疼痛或需要输血。疑似严重细菌感染或急性“胸腔”综合征的患者需要立即给予广谱抗生素。

镰状细胞性贫血需要输血治疗，但大多数情况下疗效不佳。然而，长期输血治疗可用于预防复发性脑血栓形成，尤其是对于 18 岁以下的儿童。血红蛋白低于 50 g/L 时也需要输血。特殊指征包括需要恢复血容量（例如急性脾脏隔离症）、再生障碍性危象、心肺综合征（例如心输出量衰竭、PO2 _< 65 mmHg 的缺氧）、手术前、异常勃起、可通过增加组织氧合来改善的危及生命的疾病（例如脓毒症、严重感染、急性胸廓综合征、中风、急性器官缺血）。输血治疗对无并发症的疼痛危象无效，但如果疼痛危象即将发生，输血疗法可以中断循环。妊娠期间可能需要输血。

当需要长期多次输血时，部分替代输血通常优于常规输血。部分替代输血可最大程度地减少铁沉积或血液粘度升高。成人输血操作如下：静脉放血取出500毫升血液，输注300毫升生理盐水，再静脉放血取出500毫升血液，然后输注4至5个单位的浓缩红细胞。血细胞比容应保持在46%以下，血红蛋白饱和度(HbS)应保持在60%以下。

长期治疗需要接种肺炎球菌、流感嗜血杆菌和脑膜炎球菌感染疫苗，早期诊断和治疗严重细菌感染，以及预防性使用抗生素，包括从 4 个月到 6 岁长期口服青霉素预防，这可以降低死亡率，尤其是在儿童时期。

通常建议每日口服1毫克叶酸。羟基脲可提高胎儿血红蛋白水平，从而减少镰状细胞病，降低疼痛危象发生率（降低50%），并降低急性“胸腔”综合征的发生率和输血需求。羟基脲的剂量因人而异，可根据HbF水平进行调整。羟基脲与促红细胞生成素（例如，每周40,000-60,000单位）联合使用可能更有效。

干细胞移植可以治愈少数患者，但该治疗方法的死亡率为5-10%，因此尚未得到广泛应用。基因治疗可能具有良好的前景。

預測

纯合子患者的平均预期寿命始终超过50岁。最常见的死亡原因是急性“胸腔”综合征、并发感染、肺栓塞、重要器官梗塞和肾衰竭。

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