在非典型子宫内膜增生症中使用激素疗法

子宫内膜癌 (EC) 是妇科肿瘤中最常见的疾病类型，三分之二的患者属于第一种致病变异型，并且在癌变之前存在癌前病变——子宫内膜非典型增生 (AGE)。目前，癌症和癌前病变的治疗趋势是采用器官保留疗法，而现有的治疗子宫内膜非典型增生的方法疗效各异，从完全治愈到复发甚至进一步进展。疗效指标的差异与子宫内膜病理过程的生物学特性相关，需要寻找新的预后标志物。ESR 基因甲基化可以作为决定子宫内膜病理过程侵袭性和治疗效果的生物学标志物。此外，15% 至 40% 的子宫内膜癌病例中，肿瘤具有较高的遗传不稳定性，这通过微卫星标记——微卫星不稳定性 (MSI+) 的分析结果得以揭示。这意味着DNA修复酶基因可能发生突变。推测MSI在良性子宫内膜病变中发生并促进疾病进展，这有待进一步研究。

因此，确定子宫内膜非典型增生的治疗效果与潜在分子损伤之间的关系，为寻找新的标志物以改善子宫内膜癌的治疗和预防结果开辟了前景。

该研究的目的是探讨激素治疗子宫内膜非典型增生症患者的临床疗效、复发率及进展，取决于患者的年龄、MSI的存在和ESR基因的甲基化。

共纳入67例35至69岁患有非典型子宫内膜增生症（AGE）的患者，平均年龄为55.7±5.3岁。患者分为3组：第1组：MSI患者（n=15）；第2组：ESR基因甲基化患者（n=22）；第3组：MSI及ESR基因甲基化患者（n=10）。对照组为20例AGE患者，未发现所研究的基因异常。所有病例均经诊断性刮宫和/或宫腔镜靶向活检后进行形态学确诊。组织学检查采用标准技术进行。

在所有患者中，使用聚合酶链式反应方法研究了组织中 MSI+ 和 ESR 基因甲基化的存在。从组织（增生性子宫内膜）分离 DNA 后，使用苯酚法检测 ESR 基因启动子区的甲基化，为此 DNA 用甲基敏感的限制性酶处理。使用 BAT 25 和 BAT 26 标记确定 MSI+ 基因组的存在。研究在哈尔科夫研究生医学学院的 Virola 实验室进行。所有患者均根据乌克兰卫生部 2004 年 12 月 31 日第 676 号议定书的方案接受激素治疗。激素治疗的有效性通过疾病的症状、复发和进展频率进行评估。使用普遍接受的变异统计方法和 χ2 标准处理研究获得的数据。

对患有非典型子宫内膜增生的生殖期和围绝经期患者（取决于是否存在 MSI+ 和 ESR 基因甲基化）进行激素治疗的临床效果研究结果表明，无论患者是否存在微卫星不稳定性、ESR 基因表观遗传性疾病或两种遗传性疾病，治疗前无周期性血性分泌物发生率的百分比大致相同。治疗 3 个月后，对照组患者和同时存在两种疾病的患者无周期性血性分泌物发生率降低了 1.5 倍，MSI+ 女性降低了 1.25 倍，ESR 基因甲基化组降低了 1.4 倍。治疗结束后，所分析症状的出现频率明显降低，对照组患者的临床效果最佳（主诉频率降低了 6 倍）。其他组患者无周期性血性分泌物发生率降低幅度较小，且取决于基因改变的类型。临床效果最好的是ESR基因表观遗传异常的患者（主诉频率降低了3.5倍），最差的是MSI+表型加ESR基因表达受损的患者（主诉频率降低了1.5倍）。

在开始治疗之前，所分析的组中经前和经后出血的频率最初有所不同：同时患有两种遗传疾病的患者组出血最少（30％），而存在 ESR 基因甲基化的患者出血较多（45％）。

治疗效果的中期分析显示，所有组患者均呈现出明显的积极变化趋势。治疗结束后，对照组和第2组患者的效果最佳，患者的投诉频率分别减少了8倍和5倍。微卫星不稳定性患者（第1组）或两种遗传性疾病患者（第3组）的治疗效果较低（投诉频率减少了3倍）。

治疗前月经过多发生率在MSI+表型患者中为33.3%，在对照组中为50%。治疗3个月后，所有组患者均观察到治疗效果（MSI+表型患者为1.25倍，对照组为2.5倍）。治疗结束后，月经过多发生率显著降低，但疗效波动也较大。对照组和第1组患者的效果最显著（月经过多发生率分别降低了10倍和5倍）。

治疗前，20%-31.8%的患者出现伴有月经的下腹部疼痛。治疗效果的中期分析显示，除MSI+患者外，所有组患者均呈现积极变化趋势。同时，6个月后，所有组均观察到治疗效果：对照组患者症状频率降低了5倍；ESR基因表观遗传性疾病组患者症状频率降低了3.5倍；MSI+患者以及同时存在两种遗传性疾病的患者，伴有月经的下腹部疼痛均消失。

与月经无关的下腹部疼痛发生率低于与月经有关的下腹部疼痛，其发生率范围为13.3%（第1组）至20.0%（第3组）。治疗开始3个月后评估结果显示，除MSI+和ESR基因甲基化患者外，所有患者组均呈阳性。治疗结束后，所有患者组均观察到疗效，其特征是与月经无关的下腹部疼痛消失，但ESR基因功能障碍患者除外，该症状的发生率降低了3倍。

因此，通过分析育龄期和围绝经期子宫内膜非典型增生患者的激素治疗临床疗效（取决于MSI+和ESR基因功能障碍），我们得出了一些趋势。首先，各组患者在治疗开始前，大多数症状的出现频率相似。差异在于月经过多和程度较小的下腹部疼痛的出现频率。然而，这些症状与所分析的遗传性疾病无关。其次，3个月后进行的治疗疗效分析表明，在此阶段，典型症状的出现频率明显下降。这种趋势在接下来的几个月的治疗中持续存在。因此，治疗疗效的中期分析是治疗的重要阶段，必须进行此阶段才能确定和纠正进一步的治疗策略。第三，对于育龄期和围绝经期子宫内膜非典型增生患者，各分析组的治疗疗效存在差异。对照组患者的疾病症状频率降低幅度最大，而其他组的症状频率降低幅度则为1.5-3倍，并且取决于遗传疾病的类型。因此，在基因组微卫星不稳定性与ESR基因表达异常相结合的患者组中，症状频率的降低幅度最小。

育龄患者，无论是否存在 MSI+ 和 ESR 基因甲基化，都有更好的治疗效果。

育龄患者疗效分析显示，对照组未出现复发。ESR基因表观遗传异常的患者治疗效果较差，28.6%的患者出现非典型子宫内膜增生复发。MSI+表型患者疗效最差，而基因组微卫星不稳定性与ESR基因功能受损患者疗效略好。由于基因组微卫星不稳定性或MSI+与ESR基因甲基化同时存在的患者数量较少，因此不能断言所得结果的可靠性。但总体而言，该年龄段女性出现遗传性疾病时，激素治疗效果显著下降是其特征。

围绝经期患者对治疗方法的反应较差。因此，对照组非典型子宫内膜增生的复发率为22.2%。女性出现遗传性疾病会显著降低治疗效果。基因组微卫星不稳定性患者（复发病例占60.0%，p < 0.05）和MSI+伴ESR基因甲基化患者（复发病例占66.7%，p < 0.01）的疗效显著差于对照组。ESR基因表达受损患者的治疗效果比对照组差2.3倍（p > 0.05）。这个年龄段的女性的特点不仅包括遗传因素导致的子宫内膜非典型增生复发频率存在显著差异，而且其比例也很大——在超过一半的观察病例中，都观察到非典型增生复发并进展为子宫内膜癌。

所分析的组中，绝经期非典型子宫内膜增生患者数量较少，因此我们无法评价结果的可靠性。然而，该年龄段患者的趋势与其他年龄段患者的结果相吻合。由此，我们更有理由认为复发率与遗传性疾病之间存在相关性。尤其在对照组中，非典型子宫内膜增生的复发率最低。MSI+表型患者以及微卫星不稳定性与ESR基因表观遗传性疾病同时存在的患者的结果最差。ESR基因甲基化患者的治疗结果比对照组差2倍。

因此，所进行的分析表明，子宫内膜非典型增生患者的复发和疾病进展发生率存在显著差异，而治疗结果取决于患者的年龄以及 MSI+ 和/或 ESR 基因甲基化情况。育龄妇女的治疗效果最佳。患者的复发和疾病进展发生率随年龄增长而增加。然而，患者存在基因组微卫星不稳定性、ESR 基因表观遗传异常或两者兼有会降低治疗效果。这种依赖性在所有年龄段的女性中均有发现，并且与疾病类型有明显的联系。尤其是 ESR 基因表达受损导致子宫内膜非典型增生复发发生率显著增加（与对照组相比增加 3 倍，p < 0.01）。诊断出基因组微卫星不稳定性的患者，其复发和病情进展次数会大幅增加（与 ESR 基因甲基化患者相比，复发和病情进展次数增加 1.4 倍）。与仅有基因组微卫星不稳定性的患者（复发率分别为 70.0% 和 66.6%）相比，同时存在 MSI+ 和 ESR 基因甲基化的患者，其治疗效果略有降低。所得数据表明，在子宫内膜非典型增生患者中，如果存在 MSI+、ESR 基因甲基化或二者同时存在的遗传性疾病，则标准激素疗法的疗效会降低数倍。我们认为，治疗效果的降低可能与以下方面有关。上述遗传性疾病不仅影响子宫内膜非典型增生的发生发展和治疗效果，也是无异型性子宫内膜增生发展为非典型增生，进而发展为癌症的因素。

所进行的研究使我们得出以下结论。

子宫内膜不典型增生患者存在基因组微卫星不稳定性、ESR基因甲基化或其组合，并不具有特征性的临床表现。
激素治疗期间子宫内膜不典型增生临床表现的发生频率和严重程度的降低，可作为评估激素治疗有效性的辅助标准。

无论患者年龄如何，当患者被诊断出患有 MSI+、ESR 基因甲基化或两者兼有时，标准激素治疗对非典型子宫内膜增生的有效性都会显著降低。

对于MSI+或MSI+伴有ESR基因甲基化的患者，使用激素治疗时非典型子宫内膜增生复发和进展的频率较高，需要及时纠正治疗或采用更彻底的治疗方法。

NA Shcherbina 教授、MA Kartashova 教授。激素疗法在微卫星不稳定性和 ESR 基因甲基化患者中治疗非典型子宫内膜增生症的应用//国际医学杂志 - No. 4 - 2012