猎人综合征

亨特综合征是细胞内碳水化合物（糖胺聚糖）分解代谢的遗传缺陷，通过 X 连锁隐性遗传传递给男性，导致骨骼和器官异常以及智力障碍。

该综合征也称为II型粘多糖贮积症，被归类为溶酶体贮积症。根据ICD-10，这种先天性酶病被归类为代谢性疾病，代码为E76.1。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

流行病學

据国外专家统计，全球亨特综合征患者仅剩约两千人，其中美国500人，韩国70人，菲律宾20人，爱尔兰6人，智利、巴基斯坦、印度、巴勒斯坦、沙特阿拉伯、伊朗、新西兰等国各有1人存活。

针对英国男性的发病率研究发现，每13万名活产男孩中大约有1例。

据其他资料显示，在欧洲国家，每14万至15.6万名活产男婴中，就有一名男孩被诊断出患有亨特综合征。

在女性儿童中，这种疾病的散发病例极为罕见。

[ 5 ]

原因 猎人综合征

遗传学家已经确定，亨特综合征的病因是编码 I2S 酶的 IDS 基因（位于 X 染色体 Xq28 基因座）的突变。

粘多糖，又称糖胺聚糖 (GAG)，是构成蛋白聚糖这种复杂蛋白质大分子的碳水化合物成分。蛋白聚糖填充细胞间隙，构成基质。基质包裹细胞，本质上是组织的“框架”。但与人体许多其他生化成分一样，蛋白聚糖也需要代谢。具体来说，两种类型的 GAG 分子，即硫酸皮肤素和硫酸肝素，必须由 I2S 酶代谢，而 I2S 酶在其组成成分中以硫酸化的 α-L-艾杜糖醛酸的形式存在。

亨特综合征患者缺乏该酶，导致皮肤素和硫酸乙酰肝素水解不完全，并积聚在几乎所有组织（皮肤、软骨、肌腱、椎间盘、骨骼、血管壁等）细胞的溶酶体中。这种糖胺聚糖分解代谢的障碍会导致组织结构的病理变化，进而导致各种系统和器官的解剖缺陷和功能障碍。

[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]、[ 9 ]、[ 10 ]

風險因素

男孩遗传 II 型粘多糖贮积症的明显风险因素：母亲的 X 染色体上存在缺陷基因，母亲是健康的（她有第二个 X 染色体，可以补偿基因突变），但却是变异的 IDS 基因的携带者。

[ 11 ]、[ 12 ]、[ 13 ]、[ 14 ]、[ 15 ]

發病

在研究亨特综合征的发病机制时，内分泌学家发现该病患者缺乏溶酶体水解酶类细胞内酶之一——艾杜糖醛酸硫酸酯酶（I2S），这种酶可确保分解粘多糖的过程。

[ 16 ]、[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]、[ 20 ]、[ 21 ]

症狀 猎人综合征

疾病从初期发展到临床严重阶段的速度差异很大，并且亨特综合征的症状（即其存在和表现程度）在每个具体病例中都有所不同。

这种先天性疾病是一种进行性病变，即使诊断为弱化型或轻度型也是如此。显然，II型粘多糖贮积症的表现形式取决于基因突变的性质，并决定了疾病的发病年龄和病理严重程度。重症亨特综合征（A型）的症状平均在两岁半时出现，并且会迅速加重。弱化型（B型）患者的症状可能在五至八岁时出现（据统计平均为4.5岁），甚至在青少年时期就已出现。

需要注意的是，亨特综合征的早期症状并非在婴儿出生时就显现，而是在出生后一年内逐渐显现。这些症状并不具有特异性——频繁的上呼吸道感染、耳部炎症、腹股沟疝或脐疝，因此很难立即做出诊断。

随着糖胺聚糖在各组织细胞中不断积累，就会出现亨特综合征的临床症状，例如：

• 由于多发性骨发育不全导致面部特征扩大和粗糙（嘴唇丰满、脸颊圆润、鼻梁扁平、鼻子宽阔、舌头增厚）；
• 大头（大头畸形）；
• 颈椎缩短；
• 腹部增大；
• 声音低沉、嘶哑（由于声带扩张）；
• 喘鸣（喘息）呼吸；
• 呼吸暂停（睡眠期间停止呼吸）；
• 牙列形成不正确（牙间隙大，牙龈增厚）；
• 皮肤增厚且弹性下降；
• 背部肩胛骨之间、胸部两侧、手臂和腿部出现网状象牙色丘疹性皮肤病变（这些症状几乎是亨特综合征的特征）；
• 进行性听力损失；
• 肝脏和脾脏肿大（肝脾肿大）；
• 生长迟缓（尤其在三年后明显）；
• 关节活动受限导致共济失调（由于多发性软骨病和软骨和肌腱结构中的压力导致的屈曲挛缩）；
• 智力迟钝；
• 注意力缺陷、攻击性和焦虑发作、睡眠障碍、强迫症等形式的精神障碍。

[ 22 ], [ 23 ]

並發症和後果

GAG 在细胞溶酶体中进一步积累的后果和并发症会影响：

• 心脏功能（由于瓣膜和心肌增厚，导致心肌病和瓣膜异常）；
• 呼吸道（由于肝素和硫酸皮肤素在气管组织中积聚而形成阻塞）；
• 听力（完全失聪）；
• 肌肉骨骼系统（脊柱畸形、骨盆或股骨头发育不良、腕骨、早期骨关节炎、运动问题）；
• 智力和认知功能（智力发育不可逆的倒退）；
• 中枢神经系统和心理（行为问题）。

亨特综合征B型患者可能出现一个器官的病理改变，但智力几乎不受影响：最常见的是语言能力和阅读能力受损。轻度病例的平均死亡年龄为20-22岁，但预期寿命可达40岁或以上。

该综合症的严重形式会因心肺并发症而导致更早的死亡（12-15年）。

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

診斷 猎人综合征

如今，亨特综合征的诊断包括：

• 检查和识别疾病的可见迹象；
• 测试：尿液中糖胺聚糖的水平和血液中 I2S 酶的活性；
• 皮肤活检以确定成纤维细胞中是否存在艾杜糖醛酸硫酸酯酶并确定其功能是否充分。

如果有该综合征的家族史，则需要进行基因分析（产前诊断），即穿刺羊膜囊并检测羊水中I2S的酶活性。此外，还可以通过胎儿脐带血或绒毛组织（通过脐带穿刺术和活检）检测该酶的活性。

仪器诊断如下：

• 对所有骨骼进行 X 光检查（以确定骨化异常和骨骼畸形）；
• 腹部器官超声检查；
• 肺量计；
• 心电图（检测心脏异常）；
• 脑部脑电图 (EEG)、脑 CT 和脑磁共振 (MRI)（用于检测脑部变化）。

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

鑑別診斷

鉴别诊断的目的是将亨特综合征与其他类型的粘多糖病（Hurler、Scheie、Hurler 综合征等）、脂软骨营养不良症（石像鬼症）、多种硫酸酯酶缺乏症（粘蛋白硫酸酯酶病）等区分开来。

治療 猎人综合征

由于亨特综合征的先天性，其治疗侧重于姑息治疗，以减轻多种身体功能衰退的影响。支持治疗和对症治疗通常侧重于心血管并发症和呼吸道问题。例如，切除扁桃体和腺样体的手术治疗可以打开患儿的呼吸道，有助于缓解呼吸道并发症。然而，随着病情进展，组织无法恢复正常，因此问题可能会复发。

长期以来，最有效的治疗方法是进行骨髓移植或造血干细胞移植，作为缺失的I2S酶的新来源。骨髓移植可以改善或阻止疾病早期某些身体症状的进展，但对于进行性认知功能障碍无效。因此，此类手术很少在亨特综合征患者中进行。

目前的重点是酶替代疗法，即长期（在本例中是终生）使用外源性酶I2S。治疗该综合征的主要药物是Elaprase，它含有与内源性酶类似的重组溶酶体酶艾杜硫酶（idursulfase）。该药物于2006年通过临床试验，并获得FDA批准。

对于儿童和青少年患者，Elaprazu 应每周静脉输注一次，剂量为每公斤体重 0.5 毫克。可能的副作用包括皮肤反应、头痛和头晕、震颤、头部潮热、血压飙升、心率紊乱、呼吸急促、支气管痉挛、关节和腹部疼痛、软组织肿胀等。

亨特综合征治疗的一个重要组成部分是物理治疗：在疾病早期，选择合适的运动疗法有助于维持关节活动度，而电泳和磁疗则有助于减轻关节疼痛。此外，医生还会开具对症药物和维生素，以支持心血管系统、肺脏、肝脏、肠道等器官的功能。

預防

只有通过产前诊断、在计划怀孕时对未来父母进行基因检测以及为已有患病孩子的家庭提供咨询，才有可能预防包括粘多糖病在内的先天性疾病。

对于一些患有亨特综合征的儿童来说，早期诊断可以预防或延缓病理严重后果的发展，尽管酶替代疗法无法治愈这种基因缺陷。

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

預測

虽然治疗可以增加患有这种病症的儿童的预期寿命并改善他们的生活质量，但患有严重亨特综合征的患者会在15岁之前死亡。而在没有精神症状的情况下，这种严重残疾的患者的寿命可以延长一倍。