感觉神经病

周围神经系统损伤会导致多发性神经病，导致此类患者工作能力受限甚至残疾。在评估神经病患者的临床症状时，需要评估神经病变的对称性、分布情况、遗传因素、细神经纤维和粗神经纤维（Aa 和 AP）的损伤情况，以及是否存在相应的临床症状。

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

原因 感觉神经病

神经节苷脂在许多神经病的发生发展中起着重要作用。神经节苷脂属于酸性唾液酸化糖脂家族，由碳水化合物和脂质成分组成。它们主要位于质膜外层。碳水化合物残基的外部定位表明，此类碳水化合物在自身免疫性神经系统疾病中充当抗原靶点。神经节苷脂与细菌碳水化合物抗原（尤其是与细菌脂多糖）之间的分子模拟可能是许多疾病（米勒-费舍尔综合征、比克斯塔夫脑炎、抗MAG抗体引起的神经病）发生发展的关键因素。

抗神经节苷脂抗体可能与其他糖脂和糖蛋白（HNK1 表位）发生交叉反应，包括髓鞘糖蛋白 P0、PMP-22、磺基葡糖醛酸基对巴罗巴啶糖脂和磺基葡糖醛酸基乳糖胺基对巴罗巴啶糖脂。近期有报道称，巨细胞病毒感染与抗 GM2 抗体之间存在关联。与糖类抗原（例如抗神经节苷脂或抗 MAG（髓鞘相关糖蛋白））结合的抗体已在多种周围神经病中发现。感觉神经病患者可能有自主神经和运动功能受损的证据。

[ 8 ]、[ 9 ]、[ 10 ]、[ 11 ]、[ 12 ]

發病

从病理生理学的角度来看，目前已将疼痛分为伤害性疼痛和神经性疼痛。伤害性疼痛是指损伤因素作用于疼痛感受器引起的疼痛，而神经系统其他部位的功能正常。神经性疼痛是指神经系统各部位的器质性损伤或功能障碍引起的疼痛。

在评估和诊断多发性神经病患者的神经性疼痛时，要考虑神经性疼痛的分布（相应神经、丛和根的支配区），确定引起神经性疼痛的疾病史与疼痛本身的定位和神经解剖分布以及感觉障碍之间的关系，并评估阳性和阴性感觉症状的存在。

多发性神经病疼痛表现的病理生理学

由于糖尿病多发性神经病是糖尿病最常见且最难治疗的并发症，因此神经性疼痛的发病机制在该疾病分类学中得到最深入的研究。

神经病理性疼痛的病理生理学研究通常采用实验模型。神经损伤会引发受影响神经元的病理变化，但目前尚不完全清楚究竟是哪种疾病决定了神经病理性疼痛的发生和长期存在。多发性神经病患者的周围神经并非所有神经元都会同时受损。研究发现，周围感觉纤维的病理相互作用在维持神经病理性疼痛的发生中起着重要作用：在传出神经纤维退化期间，在邻近完整的C纤维中可以观察到自发性异位神经元活动，以及在细胞因子和神经营养因子表达的背景下神经元的致敏。所有这些可能表明粗神经纤维损伤在疼痛疾病的发病机制中具有重要意义。

血清素在神经纤维的敏化和神经病理性疼痛中热痛觉过敏的发生中起着重要作用，其作用由5-羟色胺3受体介导。疼痛传导与四种主要类型的钠通道相关：Nav1.3、Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9。钠通道数量的增加为神经源性炎症和继发性中枢敏化的发展创造了条件。研究表明，Nav1.7、Nav1.8和Nav1.9通道在细痛觉纤维上表达，并参与痛觉传入的传导。

Nav1.3（正常情况下，在成人周围神经系统中含量较少）和 Nav 1.6 的表达增加可能在增加神经元兴奋性以及周围神经和脊髓损伤中神经性疼痛的发生发展中发挥重要作用。这些变化在机械性异常疼痛发作后 1-8 周内可观察到。此外，髓鞘纤维钾通透性降低也可能导致神经元兴奋性增加。

在神经病理性疼痛中，Ap和A5纤维对机械刺激的激活阈值较低。C纤维自发活动增加。多发性神经病患者对疼痛刺激的痛觉过敏可能与脊髓背侧神经节神经元和脊髓后角环氧合酶-2（PG2）水平升高、山梨醇激活以及果糖蓄积有关，提示脊髓传导束在神经病理性疼痛的形成和传导中发挥重要作用。

在大鼠脊髓丘脑束中，记录到自发活动增多、受体场增大以及对机械刺激的神经元反应阈值降低。实验性糖尿病性多发性神经病在疼痛表现中，神经源性炎症的表达程度比非糖尿病性神经性疼痛障碍更高。研究发现，糖尿病性多发性神经病中出现的异常性疼痛是由于C纤维死亡并随后中枢敏化所致，而感知冷刺激的Ab纤维受损则导致冷痛觉过敏。位于脊髓后角的电压依赖性钙N通道参与了神经性疼痛的形成。

有证据表明，电压依赖性钙通道激活后神经递质释放增加。a2D-1亚基是所有电压依赖性钙通道的一部分，提示加巴喷丁抗异常性疼痛作用的靶点。在诱发糖尿病的患者中，a2D-1亚基钙通道密度增加，但在长春新碱引起的多发性神经病中则未见增加，这表明不同类型的多发性神经病存在不同的异常性疼痛机制。

ERK（细胞外信号调节蛋白激酶）依赖性信号在生长因子诱导的增殖反应、细胞分化和细胞转化改变中发挥重要作用。在糖尿病实验模型中，检测到MARK激酶（丝裂原活化蛋白激酶）和ERK级联反应的组成部分——细胞外信号调节激酶（ERK 1和2）的快速激活，这与链霉素诱导的痛觉过敏的发生相关。

实验模型表明，在多发性神经病中，与MAPK（p38丝裂原活化蛋白激酶）激活相关的肿瘤坏死因子TNF-a的使用不仅会导致受影响纤维的痛觉过敏增加，还会导致完整神经元的痛觉过敏增加，这可以决定疼痛综合征的各种特征。在痛觉过敏中，激酶A的激活在疼痛综合征的发病机制中起着重要作用。此外，在糖尿病性多发性神经病实验模型的疼痛发病机制中，局部高血糖在诱发机械性痛觉过敏中的重要性也得到了揭示。

感觉性多发性神经病最常见的临床变体是：远端对称性多发性神经病 (DSP)、远端小纤维感觉性多发性神经病 (DSSP)、感觉神经元病 (SN)。

[ 13 ]、[ 14 ]、[ 15 ]、[ 16 ]、[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]

症狀 感觉神经病

感觉神经病表现出敏感性受损的阴性症状：例如手套、袜子和下腹部等部位的感觉减退/痛觉减退。类似症状最常出现在慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经病、维生素B12和维生素E缺乏症、维生素B6中毒以及副肿瘤性多发性神经病中。外周敏感性受损与至少一半传入纤维的死亡或功能丧失有关。这些变化的程度取决于感觉纤维受损的速度。

如果该过程是慢性且缓慢发生的，即使只有少量感觉神经元仍在运作，浅表感觉的丧失也很难在检查中发现。与缓慢进展的去传入神经损伤导致的临床神经病变表现相比，神经纤维损伤快速发展的情况下，阳性症状的记录频率更高，患者更容易识别。对于体检时无法发现的临床前期感觉障碍，可以通过研究感觉神经的传导或体感诱发电位来检测。

阳性感觉症状包括：

• 糖尿病、酒精、淀粉样变性、副肿瘤、中毒性多发性神经病、血管炎、神经疏螺旋体病、甲硝唑中毒引起的疼痛综合征；
• 感觉异常（麻木或爬行的感觉，但不会引起刺激）；
• 灼热感；
• 感觉过敏；
• 痛觉过敏；
• 感觉异常；
• 增生症；
• 异常性疼痛。

阳性症状的出现与轴突再生有关。当传导深部感觉的纤维受损时，会出现感觉性共济失调，其特征是行走不稳，在黑暗中和闭眼时症状会加剧。运动障碍的特征是周围性麻痹，始于下肢远端。有时，躯干、颈部和颅延髓肌肉也会受到影响（在卟啉症、铅中毒、淀粉样变性、持续性多发性神经病变 (CIDP)、副肿瘤性多发性神经病、格林-巴利综合征中）。在3-4个月末，营养不良的进展最为明显。

当神经冲动自发性异位产生时，再生会导致神经性肌强直、肌纤维颤搐、痉挛和不安腿综合征。由于植物性纤维受损而出现的植物性症状可分为内脏性、植物性-营养性以及植物性-营养性。内脏性症状是由于自主神经性多发性神经病（糖尿病性、卟啉性、淀粉样变性、酒精性和其他毒性多发性神经病，以及格林-巴利综合征）的发展而出现的。

形式

根据受影响的感觉神经纤维类型对神经病进行分类（Levin S.，2005，Mendell JR，SahenkZ.，2003）。

• 以粗神经纤维受损为主的感觉神经病：
  • 白喉神经病；
  • 糖尿病神经病变；
  • 急性感觉性共济失调神经病；
  • 异常蛋白血症性神经病变；
  • 慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病；
  • 胆汁性肝硬化神经病变；
  • 危重疾病中的神经病变。
• 以细神经纤维损伤为主的感觉神经病：
  • 特发性小纤维神经病；
  • 糖尿病周围神经病变；
  • MGUS 神经病变；
  • 结缔组织疾病中的神经病变；
  • 血管炎中的神经病变；
  • 遗传性神经病；
  • 副肿瘤性感觉神经病；
  • 遗传性淀粉样神经病；
  • 获得性淀粉样神经病；
  • 肾衰竭神经病变；
  • 先天性感觉自主神经性多发性神经病；
  • 结节病中的多发性神经病；
  • 砷中毒引起的多发性神经病；
  • 法布里病中的多发性神经病；
  • 乳糜泻中的多发性神经病；
  • HIV 感染中的多发性神经病。

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

診斷 感觉神经病

临床诊断方法

由于可能存在细神经纤维和/或粗神经纤维的选择性受累，因此有必要对不同的感觉纤维进行测试。需要注意的是，敏感性会随着年龄增长而降低，并且取决于患者的个体特征（例如注意力和理解任务的能力）。一种相对简单快捷的方法是使用尼龙单丝、普通针或别针。

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

疼痛敏感性研究

检查从确定疼痛敏感性开始。痛阈值（无髓鞘C纤维）的测定方法是使用高温和低温物体，或使用普通针头或加重针头（点刺测试仪）。疼痛敏感性的检查始于研究患者的主诉。最常见的主诉是疼痛；询问患者时，确定疼痛的性质（锐痛、钝痛、刺痛、酸痛、挤压痛、刺痛、烧灼痛等）、疼痛的持续时间、是持续性还是周期性。施加某些刺激时，检查感觉；并确定患者对这些刺激的感知。点刺不应强度过大或频率过高。首先，确定患者是否能够区分检查区域的刺痛或触痛。为此，用钝器或尖锐器交替（但顺序不一）触碰皮肤，并要求患者判断是“锐痛”还是“钝痛”。注射时间应短，且不会引起锐痛。为了明确改变敏感度区域的边界，需要从健康区域和相反方向进行研究。

温度敏感性研究

冷热辨别能力受损是由于负责痛觉的细长、脆弱且无髓鞘的神经受损所致。为了研究温度敏感性，我们使用装有热水（+40 °C... +50 °C）和冷水（不高于 +25 °C）的试管作为刺激物。由于热敏感性（由 A5 纤维执行）和冷敏感性（C 纤维）可能受到不同程度的损伤，因此研究分别针对热敏感性（由 A5 纤维执行）和冷敏感性（C 纤维执行）。

触觉敏感度

这种类型的敏感性是由大型髓鞘Aa和Ap纤维提供的。可以使用Frey装置（不同厚度的马毛）及其现代改良装置。

深度敏感性研究

仅评估粗髓鞘纤维的功能。

振动敏感性：通常在大脚趾尖和外踝处评估振动敏感性的阈值。使用校准的音叉，其柄放置在第一跗骨的头部。患者必须首先感受到振动，然后说出振动何时停止。此时，研究人员在音叉上的一个刻度上读取1/8倍频程的数值。小于1/4倍频程的数值为病态。测试至少重复三次。振动幅度逐渐增加。通常使用设计频率为128 Hz的音叉（如果音叉未校准，通常会感觉到9-11秒的振动）。振动敏感性受损表示深层敏感性受损。

在四肢关节被动运动时，评估与运动过程中关节囊和肌梭肌腱末端激活相关的关节肌肉感觉。用于研究感觉神经病的仪器方法。肌电图作为感觉神经病功能诊断的一种方法。

诊断神经纤维损伤特征的关键是肌电图 (EMG)，它可以研究神经和肌肉的功能状态。其研究对象是运动单位 (MU)，它是神经肌肉系统中功能性的关键环节。MU 是由一个运动细胞（脊髓前角的运动神经元）、其轴突以及受其支配的一组肌纤维组成的复合体。MU 具有功能完整性，一个部分的损伤会导致 MU 其余部分发生代偿性或病理性变化。EMG 的主要任务是：评估肌肉和神经系统的状况和功能，以及检测神经肌肉传递水平的变化。

进行肌电图检查时采用以下检查方法：

针状肌电图：

1. 骨骼肌单个运动单元电位（IMP）的研究；
2. 用Willison分析进行干扰曲线研究；
3. 总（干扰）肌电图；

刺激肌电图：

1. 研究 M 反应和沿运动纤维的兴奋传播速度 (VEPm)；
2. 研究神经动作电位和沿感觉纤维（SRV）的兴奋传播速度；
3. 晚期神经图形现象的研究（F波、H反射、A波）；
4. 节律性刺激和神经肌肉传递可靠性的测定。

各种方法的诊断价值各不相同，往往需要根据多项指标的分析才能做出最终诊断。

针状肌电图

在最小肌肉张力下，当单个运动单元的电位被产生和分析时，自发活动也会被研究。在肌肉发生病理变化时，在静息状态下会发现几种自发活动现象。

正尖波 (PSW) 见于肌纤维不可逆退化，是肌纤维死亡不可逆变化的指标。较大的 PSW，其振幅和持续时间较长，表明整个肌纤维复合体已死亡。

颤动电位 (FP) 是指运动单元任何部分遭受创伤或其他损伤时，由于神经支配丧失而产生的单条肌纤维电位。FP 最常发生在神经支配丧失后的第 11-18 天。早期出现 FP（第 3-4 天）是预后不良的征兆，提示神经纤维受损严重。

束颤电位 (FP) 是整个运动单位的自发活动。它们发生在各种运动单位损伤中，是神经过程的特征。一些自发活动现象具有疾病分类学特异性（例如肌强直中的肌强直放电）。

在肌肉紧张时，记录运动单位电位 (MUP)。主要的 MU 参数包括振幅、持续时间和多相程度，这些参数在 MU 病理过程中会以功能和组织学重构的形式发生变化。这反映在去神经支配-再神经支配过程 (DRP) 的肌电图 (EMG) 阶段中。各个阶段的不同之处在于 MU 持续时间直方图的分布性质，以及平均、最小和最大 MU 持续时间相对于表格中规定的标准的变化。对肌肉电活动的全面分析使我们能够识别病理过程导致的肌肉代偿性变化的性质。

DE 的重组准确反映了 DE 部分的损伤程度：肌肉、轴突、神经元。

研究 M 反应和沿运动神经的兴奋传播速度。

该方法可以研究周围神经运动纤维的功能，并间接评估肌肉的状况。该方法可以确定神经纤维的损伤程度、损伤性质（轴突损伤或脱髓鞘损伤）、损伤程度以及损伤的发生率。间接刺激周围神经时，受该神经支配的肌肉会产生电反应（M反应）。轴突损伤的特征是远端刺激（远端M反应）获得的M反应幅度显著下降（低于正常值），而在其他刺激点，速度指标受到的影响较小。

脱髓鞘病变的特征是SRVM降低2-3倍（有时甚至降低一个数量级）。远端M反应振幅的影响较小。在M反应研究中，确定反映神经最末端分支传导性的残余潜伏期（RL）非常重要，RL的增加提示轴突末端分支存在病变。

晚期神经病学现象 F 波和 H 反射

F 波是肌肉对运动神经元发出的神经冲动的反应，该冲动是由反向波激发的，而这种反向波发生在用超最大量级（相对于 M 反应）的电流对神经进行远端间接刺激的过程中。就其性质而言，F 波不是反射，冲动会沿着神经的最近端部分（运动根）传递两次。因此，通过分析 F 波的时间延迟（潜伏期）和传播速度等参数，我们可以判断沿最近端部分的传导性。由于二次反应是由运动神经元的反向刺激引起的，因此通过分析 F 波幅度和潜伏期的变化程度，我们可以判断运动神经元的兴奋性和功能状态。

H反射是一种单突触反射。在成人中，它通常由胫神经以次最大电流（相对于M反应）刺激胫神经在小腿肌肉中诱发。该冲动沿着感觉纤维传递，然后沿着后根传递，并转换至运动神经元。运动神经元的兴奋导致肌肉收缩。由于冲动沿感觉神经纤维向上传递，沿运动神经轴突向下传递，因此可以评估感觉和运动通路近端部分的传导性。通过分析H反射和M反应的振幅比值随刺激强度的增加而变化，可以研究反射弧的兴奋程度及其组成部分的完整性。通过计算从一点刺激时H反射和F波的潜伏期，可以足够准确地确定反射弧中感觉或运动部分的病变。

神经动作电位和感觉传导研究

该方法可以识别感觉纤维的损伤，这在分离性多发性神经病中尤其重要。

体感诱发电位（SSEP）

体感诱发电位 (SSEP) 用于诊断远端小纤维神经病，是诊断传入感觉系统的通用方法。然而，由于 SSEP 是通过非选择性刺激神经记录的，因此记录到的反应反映了粗神经纤维的兴奋。为了评估细 A-6 和 C 纤维的功能以及疼痛和温度敏感性的通路，通常使用疼痛和温度刺激无髓鞘 C 纤维，以及使用热刺激刺激弱髓鞘 A-6 纤维。根据刺激器的类型，这些方法分为激光和接触热诱发电位 (CH EP)。在多发性神经病初期出现神经性疼痛的患者中，尽管表皮神经密度正常，但 CHEP 反应幅度会降低，因此可以使用该方法对细纤维远端感觉性多发性神经病进行早期诊断。

在镇痛治疗和中枢或外周感觉系统未分化刺激的背景下，这种研究方法的使用受到结果波动的限制。

神经、肌肉、皮肤活检

神经和肌肉活检对于轴突和脱髓鞘性神经病的鉴别诊断是必要的（在第一种情况下，确定神经元的轴突变性，I 型和 II 型肌纤维群，在第二种情况下 - 神经活检中的“洋葱头”，肌肉活检中的 I 型和 II 型肌纤维群）。

对于主要损害细纤维的感觉神经病变（发现皮肤中无髓鞘和弱髓鞘神经细胞密度降低），需进行皮肤活检。

[ 30 ]、[ 31 ]、[ 32 ]、[ 33 ]、[ 34 ]

共聚焦显微镜

共聚焦显微镜是一种现代非侵入性方法，可以获取角膜内无髓C纤维的密度、长度和形态信息。它适用于监测法布里病和糖尿病性神经病变中细纤维的损伤过程。在糖尿病性多发性神经病变中，糖尿病性多发性神经病变的严重程度、表皮纤维密度的降低与角膜去神经支配再生过程之间存在相关性。

为了诊断感觉性多发性神经病，需要：收集既往病史，仔细识别伴随的躯体疾病分类、营养特征、家族史、神经病变表现之前的传染病、患者接触有毒物质的情况、服用药物的情况，进行彻底的神经和身体检查以识别淀粉样变性、Refsum 病、腓骨肌萎缩症脱髓鞘变体的增厚特征，进行 ENMG、皮肤神经活检（排除淀粉样变性、结节病、CIDP）、脑脊液检查、血液（临床和生化血液检查）、胸部 X 光检查、内脏超声检查。

[ 35 ]、[ 36 ]、[ 37 ]、[ 38 ]、[ 39 ]、[ 40 ]、[ 41 ]