Fact-checked
х

所有iLive內容都經過醫學審查或事實檢查,以確保盡可能多的事實準確性。

我們有嚴格的採購指南,只鏈接到信譽良好的媒體網站,學術研究機構,並儘可能與醫學同行評審的研究相關聯。 請注意括號中的數字([1],[2]等)是這些研究的可點擊鏈接。

如果您認為我們的任何內容不准確,已過時或有疑問,請選擇它並按Ctrl + Enter。

肝毒性药物清单

該文的醫學專家

,醫學編輯
最近審查:05.07.2025

酶诱导和抑制的后果

由于用苯巴比妥治疗的大鼠体内的酶诱导,四氯化碳的施用引起了更明显的 3 区坏死。

饮酒会显著增加对乙酰氨基酚的毒性:仅需4-8克该药物就可能造成严重的肝损伤。这显然是由于酒精诱导了P450-3a(P450-II-E1)酶,而P450-3a在毒性代谢物的形成中起着重要作用。此外,P450-3a还参与了α位亚硝胺的氧化。理论上,这可能会增加酗酒者的癌症风险。西咪替丁可以抑制混合功能P450氧化酶的活性,从而降低对乙酰氨基酚的肝毒性。奥美拉唑也有类似的作用。高剂量雷尼替丁也会降低对乙酰氨基酚的代谢,而低剂量则会增加其肝毒性。

服用诱导微粒体酶的药物(例如苯妥英)会导致血清 GGT 水平升高。

鹅膏菌属蘑菇

食用鹅膏菌属(Amanita)的各种蘑菇,包括毒鹅膏(A. phalloides)和毒鹅膏(A. vema),可导致急性肝衰竭。该疾病可分为三个阶段。

  • 第一阶段开始于食用蘑菇后8-12小时,症状包括恶心、腹部绞痛和米汤状稀便。该阶段持续3-4天。
  • 第二阶段的特点是患者病情明显好转。
  • III期:肝脏、肾脏和中枢神经系统营养不良,伴有大量细胞破坏。肝脏中,3区明显坏死,但无明显炎症反应。致命病例可出现脂肪肝。尽管肝损伤严重,但仍有恢复的可能。

蘑菇毒素鬼笔环肽会抑制肌动蛋白聚合,导致胆汁淤积。鹅膏毒肽则通过抑制RNA来抑制蛋白质合成。

治疗包括通过血液透析等一切可能的方式支持重要器官的功能。有肝移植成功的报道。

水杨酸盐

接受水杨酸盐治疗急性风湿热、幼年型类风湿性关节炎、成人型类风湿性关节炎和系统性红斑狼疮的患者,可能出现急性肝损伤,甚至慢性活动性肝炎。即使血清水杨酸盐水平较低(低于25毫克/毫升),也可能出现肝损伤。

可卡因

在急性可卡因中毒和横纹肌溶解症中,59% 的患者会出现肝损伤的生化症状。

肝脏组织学检查发现 1 区、2 区坏死或与 1 区小滴状肥胖相结合。

具有肝毒性的代谢产物是去甲可卡因氮氧化物,它是由可卡因在细胞色素P450的参与下经N-甲基化形成的。高活性代谢物通过脂质过氧化、自由基形成以及与肝脏蛋白质共价结合来损害肝脏。使用苯巴比妥等酶诱导剂会增强可卡因的肝毒性。

trusted-source[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

高温

中暑会伴有肝细胞损伤,10% 的病例中肝细胞损伤较为严重,甚至可能导致死亡。组织学检查可发现明显的细滴状脂肪浸润、血液淤滞、胆汁淤积(有时为导管性)、含铁血黄素沉着以及原始细胞浸润窦状隙。在致命病例中,门静脉系统静脉扩张较为明显。生化检查可发现血清胆红素和转氨酶活性升高,以及凝血酶原和白蛋白水平下降。缺氧和高温的直接作用会导致肝损伤。一些变化可能与内毒血症有关。肥胖会增加肝损伤的风险。

体力活动时中暑的特征是虚脱、抽搐、高血压和高热。它可能并发横纹肌溶解症和小脑神经元损伤。治疗包括低温治疗和补液。可能需要肝移植。

3,4-亚甲二氧基甲基苯丙胺(摇头丸)可引起恶性高热综合征,并伴有类似病毒性肝炎的肝细胞坏死。可能需要肝移植。

低温

虽然实验动物在低温下肝脏会发生显著变化,但在人类中,这种变化并不显著。低温环境下导致严重肝损伤的可能性很小。

烧伤

烧伤后36-48小时内,肝脏会出现类似四氯化碳中毒的变化,并伴有肝功能生化指标的轻微变化。

trusted-source[ 6 ]、[ 7 ]、[ 8 ]、[ 9 ]

肝细胞坏死区1

形态学变化与区域 3 受损的图片类似,但主要限于区域 1(门静脉周围)。

硫酸亚铁

意外摄入大剂量硫酸铁会导致 1 区肝细胞凝固性坏死,并伴有核固缩、核碎裂、缺失或轻度炎症。

trusted-source[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

红磷相对无毒,但黄磷剧毒——即使60毫克也可能致命。黄磷粉用于杀鼠或制造爆竹,但经常被误服或用于自杀。

中毒会导致急性胃部刺激。漱口水中可检测到磷。患者呼出的气体具有大蒜特有的气味,粪便通常带有磷光。患者在第3-4天出现黄疸。中毒可能发展为急性中毒,患者在24小时内或更常见的是最初4天内出现昏迷和死亡。

肝活检示1区坏死,伴大面积至中面积脂肪浸润。炎症轻微。

约一半病例最终痊愈,肝功能完全恢复。目前尚无特效治疗方法。

线粒体细胞病

一些药物的毒性作用主要影响线粒体,具体表现为抑制呼吸链酶的活性。临床上,患者会出现呕吐和嗜睡。此外,还会出现乳酸酸中毒、低血糖和代谢性酸中毒。线粒体中脂肪酸的β-氧化会伴随细滴状脂肪浸润的发生。电子显微镜检查可发现线粒体损伤。毒性损伤会影响许多器官系统。

丙戊酸钠

约11%接受丙戊酸钠治疗的患者会出现无症状的转氨酶活性升高,降低剂量或停药后转氨酶活性会降低。然而,可能会出现更严重的肝脏反应,甚至导致死亡。患者大多为儿童和青少年,年龄从2.5个月到34岁不等,其中69%的患者年龄不超过10岁。男性患者更容易受到影响。首发症状通常在服药后1-2个月内出现,并且在治疗6-12个月后不会再出现。首发症状包括呕吐和意识障碍,并伴有低血糖和凝血功能障碍。此外,还可以发现其他水滴状肥胖综合征的特征性体征。

活检示小滴状肥胖,主要见于1区。3区可见不同程度的肝细胞坏死。电镜检查示线粒体损伤。

线粒体功能障碍,尤其是脂肪酸β-氧化,是由丙戊酸钠本身或其代谢物(尤其是2-丙基戊酸)引起的。多种药物联合用药(推测是通过酶诱导)会增加幼儿发生致命性毒性肝损伤的风险。观察到的血氨升高表明线粒体中的尿素循环酶受到抑制。即使在健康个体中,丙戊酸钠也会抑制尿素合成,导致高氨血症。严重的药物反应可能是由于尿素循环酶的先天性缺陷引起的,但这一点尚未得到证实。然而,有报道称,一名患有先天性氨基甲酰转移酶缺乏症的患者在服用丙戊酸钠后死亡。

四环素类

四环素类药物抑制确保从肝细胞中去除磷脂的运输蛋白的产生,从而导致脂肪肝的发展。

曾有孕妇因静脉注射大剂量四环素治疗肾盂肾炎而死于肝肾衰竭的病例。此外,妊娠期急性脂肪肝也与四环素的使用有关。虽然肝损伤可能仅在静脉注射大剂量四环素时发生,但孕妇应避免使用这些药物。

具有抗病毒活性的核苷类似物

FIAU(一种最初被提议用于治疗艾滋病的氟化吡啶核苷衍生物)在慢性乙型肝炎患者中的临床试验结果令人失望。8-12周后,志愿者出现了肝功能衰竭、乳酸酸中毒、低血糖、凝血病、神经病变和肾功能衰竭。其中,3例患者死于多器官衰竭,4例患者需要肝移植,其中2例患者死亡。肝活检显示患者存在微血管性肥胖和线粒体损伤。损伤机制可能是由于FIAU被整合到线粒体基因组中,而不是胸苷。

据报道,接受地达诺辛治疗的艾滋病患者中,出现了伴有严重乳酸酸中毒的暴发性肝炎。齐多夫定和扎西他滨的一些副作用可能与抑制线粒体DNA合成有关。拉米夫定是一种核苷类似物,目前正在乙肝患者中进行临床试验,它没有显著的毒性作用,也不会抑制完整细胞中的线粒体DNA复制。

trusted-source[ 17 ]、[ 18 ]、[ 19 ]、[ 20 ]、[ 21 ]、[ 22 ]、[ 23 ]、[ 24 ]、[ 25 ]、[ 26 ]

脂肪肝

这种反应被称为非酒精性脂肪性肝炎,其组织学特征类似于急性酒精性肝炎;电子显微镜下有时可发现溶酶体磷脂沉积症的特征。与真正的酒精性肝炎不同,透明性马洛里小体出现在3区。

马来酸哌克西林

马来酸哌克昔林是一种现已停用的止痛药,它会导致肝脏组织学改变,类似于急性酒精性肝炎。这种病变是由于患者体内缺乏一种负责异喹啉氧化的基因造成的。这种缺陷导致肝微粒体中单氧化酶反应缺陷。

胺碘酮

抗心律失常药物胺碘酮可对肺、角膜、甲状腺、周围神经和肝脏造成毒性损害。15%-50%的患者会出现肝生化功能受损。

中毒性肝损伤通常在治疗开始后一年多出现,但也可能在第一个月内出现。临床表现范围广泛:从单纯的无症状转氨酶活性升高到可致命的暴发性肝炎。肝毒性作用通常表现为转氨酶活性升高,罕见情况下也表现为黄疸。在无症状病程中,肝损伤仅在常规生化血液检查中发现;肝脏并不总是肿大。可能发展为严重胆汁淤积。胺碘酮可导致肝硬化,并可致命。其毒性作用也可能出现在儿童身上。

胺碘酮分布容积大,T 1/2长,因此停药后其血药浓度升高可能持续数月。停药后数月内,仍可在肝组织中检测到胺碘酮及其主要代谢物N-去乙基胺碘酮。发生副作用的可能性和严重程度取决于血清中的药物浓度。胺碘酮的每日剂量应保持在200-600毫克之间。

胺碘酮是一种碘化物,会导致CT扫描显示组织密度增加。然而,这并不代表肝脏损伤的程度。

组织学改变类似于急性酒精性肝炎,伴有纤维化,有时伴有小胆管明显增生。可能发展为严重肝硬化。电子显微镜下可见层状溶酶体,其内载磷脂并含有髓鞘结构。在胺碘酮治疗期间始终可检测到这些层状溶酶体,这仅表明药物接触,而非药物中毒。在暴露于胺碘酮和去乙胺碘酮的大鼠肝细胞培养物中也出现了类似的包涵体。增大的3区颗粒巨噬细胞含有溶酶体,这些溶酶体似乎含有碘,可作为胺碘酮肝毒性作用的早期标志。胺碘酮本身或其主要代谢物可能抑制溶酶体磷脂酶,而溶酶体磷脂酶则负责磷脂的分解代谢。

通过肠外营养和甲氧苄啶/磺胺甲恶唑(Septrin、Bactrim)治疗也会出现类似的磷脂沉积症。

trusted-source[ 27 ]、[ 28 ]、[ 29 ]、[ 30 ]、[ 31 ]、[ 32 ]、[ 33 ]

合成雌激素

使用高剂量合成雌激素治疗前列腺癌可能会导致类似酒精性肝炎的症状。

钙拮抗剂

使用硝苯地平和地尔硫卓治疗可能会导致脂肪肝,但关于这一问题的数据不足。

trusted-source[ 34 ]、[ 35 ]、[ 36 ]、[ 37 ]、[ 38 ]

阿莫地喹

阿莫地喹是一种抗疟药,在开始治疗后4-15周内可引起不同程度的肝脏反应。肝损伤程度取决于剂量和治疗持续时间。阿莫地喹目前不用于预防疟疾。在哺乳动物细胞培养中,该药物会抑制蛋白质合成。

trusted-source[ 39 ]、[ 40 ]、[ 41 ]、[ 42 ]、[ 43 ]、[ 44 ]、[ 45 ]

氰胺

氰胺是一种醛脱氢酶抑制剂,用于产生对酒精的厌恶感。服用该药物的患者,在没有肝损伤症状的情况下,活检显示3区存在毛玻璃样肝细胞,类似于含乙肝表面抗原(HBsAg)的细胞。然而,这些肝细胞不被地衣红染色,且呈PAS阳性。停药后未检测到这些肝细胞。

trusted-source[ 46 ], [ 47 ], [ 48 ], [ 49 ]

纤维化

大多数药物性肝损伤都会出现纤维化,但仅少数以纤维化为主要特征。纤维组织沉积于狄氏腔内,干扰肝窦血流,导致非肝硬化性门静脉高压和肝细胞功能障碍。这种损伤由毒性药物代谢物引起,通常位于3区;甲氨蝶呤除外,它会影响1区。

trusted-source[ 50 ], [ 51 ], [ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ], [ 56 ], [ 57 ]

甲氨蝶呤

甲氨蝶呤治疗期间的肝损伤是由微粒体中毒性代谢物的形成引起的,这种代谢物会导致纤维化,最终导致肝硬化。原发性肝癌可能发展为原发性肝癌。肝毒性通常发生在长期治疗中,例如银屑病、类风湿性关节炎或白血病。类风湿性关节炎患者发生毒性肝损伤的风险低于银屑病患者。肝损伤很少在临床上显现。肝活检通常会发现可逆性变化,但在45名类风湿性关节炎患者中,有3名出现了严重的肝损伤。纤维化的程度可能从轻微(无临床意义)到严重(包括肝硬化)不等,此时必须停药。

纤维化的严重程度取决于治疗剂量和疗程。每周三次,每次5毫克,间隔至少12小时(即每周15毫克)的剂量被认为是安全的。只有大量饮酒或有肝病史的高危患者才应在治疗前进行肝活检。转氨酶活性并非肝病的可靠指标,但应每月测量一次;转氨酶活性升高是肝活检的指征。所有服用甲氨蝶呤2年或累计服用该药物剂量超过1.5克的患者也应进行肝活检。

超声检查(US)可检测纤维化并确定停用甲氨蝶呤的适应症。有报道称,对于因甲氨蝶呤导致严重肝损伤的患者,可以进行肝移植。

其他细胞抑制药物

其他细胞抑制药物的肝毒性程度各不相同。肝脏对这些药物的损伤具有惊人的抵抗力,这可能是由于其增殖活性较低且解毒能力较强。

大剂量细胞抑制剂会导致转氨酶水平升高。甲氨蝶呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺会导致3区肝细胞坏死、纤维化和肝硬化。白血病患者使用细胞抑制剂治疗后,观察到部分门管区出现中度硬化,从而出现特发性门静脉高压症的征象。

肝静脉闭塞性疾病可能与环磷酰胺、白消安或X射线照射治疗有关。服用阿糖胞苷时,可能会出现胆汁淤积,其严重程度取决于药物剂量。硫唑嘌呤治疗可能因肝小管胆汁淤积而变得复杂。使用性激素或合成代谢类固醇激素治疗时,可能会出现肝窦扩张、紫癜和肝肿瘤。合用时,可能会增强药物的毒性作用,例如,阿霉素会增强6-巯基嘌呤的作用。

长期使用细胞抑制药物(肾移植后患者或急性淋巴细胞白血病患儿)会导致慢性肝炎、纤维化和门静脉高压。

三价有机砷化合物毒性极大。据报道,长期使用1%三氧化二砷(福勒氏溶液)治疗银屑病,会导致无肝硬化的门静脉高压。急性砷中毒(可能具有杀伤力)会导致窦周纤维化和静脉闭塞性疾病。

在印度,饮用水和民间疗法中的砷可能是“特发性”门静脉高压症的病因。肝脏中发现门静脉纤维化和门静脉分支硬化。血管肉瘤的发生发展已有描述。

trusted-source[ 58 ], [ 59 ], [ 60 ], [ 61 ]

氯乙烯

长期工业接触氯乙烯会导致肝毒性反应。初期,1区门静脉出现硬化,临床表现为脾肿大和门静脉高压。随后,可能出现肝血管肉瘤和紫癜。接触氯乙烯的早期组织学体征包括肝细胞局灶性增生以及肝细胞和窦状隙细胞局灶性混合增生。这些变化随后发展为肝包膜下门管区和窦状隙周围纤维化。

维生素A

维生素A在皮肤病学、癌症预防、性腺功能低下以及饮食失调患者中的应用日益广泛。服用25,000 IU/天,持续6年;或服用50,000 IU/天,持续2年,会出现中毒症状。酗酒会加重中毒症状。

中毒表现包括恶心、呕吐、肝肿大、生化检查改变和门静脉高压。渗出液或漏出液积聚可导致腹水。组织学检查可见脂肪储存细胞(伊藤细胞)增生,这些细胞内含有在紫外线下发出荧光的空泡。可能出现肝纤维化和肝硬化。

维生素 A 储存代谢缓慢,因此在停止治疗后数月内仍可在肝脏中检测到。

类视黄酸

类视黄酸是维生素A的衍生物,广泛应用于皮肤科。结构类似于视黄醇的依维甲酸可引起严重的肝损伤。其代谢物阿维A和异维A酸也具有肝毒性。

血管损伤

避孕措施或合成代谢类固醇治疗可能并发1区肝窦局部扩张。患者可出现肝肿大、腹痛,血清酶活性升高。肝动脉造影显示肝动脉分支扩张、变细,实质对比不均匀。

停止激素治疗会导致这些变化的逆转。

肾移植后服用硫唑嘌呤也会出现类似的情况。1-3年后,患者可能出现肝纤维化和肝硬化。

紫癜

这种并发症会导致形成充满血液的大型空腔,空腔内通常衬有窦状细胞。这些细胞分布不均,直径从1毫米到几厘米不等。电子显微镜下可见,空腔的形成可能是由于红细胞穿过窦状隙内皮屏障,随后导致窦周纤维化。

口服避孕药、他莫昔芬治疗乳腺癌以及男性使用雄激素和合成代谢类固醇均可能引发紫癜。肾移植后也曾报道过紫癜。达那唑治疗也可能引发紫癜。

静脉闭塞性疾病

3区肝小静脉对毒性损伤尤为敏感,会发展为内皮下水肿,随后出现胶原形成。该病最初在牙买加被描述为由千里光叶(某些药用茶品种的组成部分)中所含的吡咯里西啶生物碱对最小肝静脉造成的毒性损伤。随后,该病在印度、以色列、埃及甚至亚利桑那州均有发现。其发展与食用受天芥菜污染的小麦有关。

急性期表现为肝脏肿大、疼痛、腹水和轻度黄疸。之后,患者可能完全康复、死亡或转入亚急性期,出现肝肿大和复发性腹水。慢性期会发展为肝硬化,但无任何特征性表现。该病的诊断需通过肝活检。

硫唑嘌呤可引起内皮炎。肾脏或肝脏移植后长期使用硫唑嘌呤可导致肝窦扩张、紫癜、静脉闭塞症(VOD)以及肝脏结节性再生性增生。

使用细胞抑制剂(尤其是环磷酰胺、硫唑嘌呤、白消安、依托泊苷)治疗,以及接受剂量超过12 Gy的全身放射治疗,均可能引发肝静脉性肝硬化 (VOD)。骨髓移植后接受大剂量细胞抑制剂治疗也可能导致VOD。其形态学特征为肝3区广泛损伤,包括肝细胞、肝窦,尤其是肝小静脉。临床上,VOD表现为黄疸、肝脏肿大、疼痛以及体重增加(腹水)。25%的患者病情严重,并会在100天内死亡。

肝脏放射治疗。肝脏对X射线治疗非常敏感。当肝脏接受的总放射剂量达到或超过35戈瑞(每周10戈瑞)时,就会发生放射性肝炎。肝静脉阻塞(VOD)的症状通常在治疗结束后1-3个月出现。这些症状可能只是暂时的,但在严重的情况下会导致肝功能衰竭而死亡。组织学检查可发现3区出血、纤维化和肝小静脉闭塞。

曾报道过口服避孕药后以及肾移植后使用硫唑嘌呤治疗期间发生肝静脉阻塞(布德-加伊利综合征)。


iLive門戶網站不提供醫療建議,診斷或治療。
門戶網站上發布的信息僅供參考,未經專家諮詢,不得使用。
仔細閱讀該網站的規則和政策。 您也可以與我們聯繫

版權所有© 2011 - 2025 iLive。 版權所有。