多器官衰竭

多器官衰竭最早见于外科手术患者，随后被确认为一种独立的综合征（Baue A.，1975；1980）。根据VA Gologorsky等人（1985）、AV Konychev（1988）、J. Zahringer等人（1985）的研究，多器官衰竭可被认为是器官适应反应的崩溃，而此类变化的非特异性体现在疾病的一致性，无论其病因和病理过程如何。

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多器官衰竭是如何发生的？

多器官衰竭伴随严重的代谢紊乱。

肌肉蛋白质分解代谢（或“自噬”）在疾病晚期尤为明显。这是由于病情极重的患者正常能量底物（碳水化合物和脂肪）的利用被破坏，形成了无法弥补的能量缺口，并形成了蛋白质依赖性能量代谢，这种代谢基于激活蛋白水解以及重要器官和肌肉组织结构蛋白的分解。

活化的微生物和病毒毒素、巨噬细胞、肥大细胞和白细胞（白三烯、溶酶体酶、氧自由基、各种生物活性物质）分泌的物质本身能够诱发细胞和组织损伤。自由基氧化在多器官衰竭的发病机制中占有特殊地位，而自由基氧化是细胞损伤的普遍机制之一。

免疫系统紊乱和脓毒症过程在多器官衰竭中起主导作用的资料已积累起来，在脓毒症的病原体中，最重要的是革兰氏阴性细菌，它们从患者的胃肠道渗透到血液和器官中，与此相关，有人认为胃肠道是多器官衰竭的一个发生器。

多器官衰竭的发展特点

危重症患者的共同特征是感染、创伤、炎症、组织低灌注和高代谢，最终导致多器官衰竭。

任何创伤都会导致多灶性病理生理过程的发生。介质在器官和组织细胞损伤的起源中起着主导作用。它们的释放取决于创伤和休克的严重程度，以及创伤后（术后）损伤期间各种介质级联的激活。创伤后第一天发生的损伤程度会影响多器官衰竭的结局。炎症介质——器官损伤的指标——有助于明确这种预后。

如果发生多器官衰竭，以下几点至关重要：

• 细菌毒素，
• 炎症介质，
• 内皮损伤，
• 体内平衡失调，
• 微循环受损。

缺氧和再灌注会导致中性粒细胞聚集和粘附，同时内皮细胞也会被激活。中性粒细胞利用其介质——氧自由基、髓过氧化物酶、次氯酸和蛋白酶。这些介质会破坏器官和组织的细胞膜，加剧组织缺氧。

在创伤和休克的初期，补体系统、凝血、纤溶和激肽释放酶-激肽系统均被激活。组织创伤通过旁路途径激活补体，细菌则通过经典途径和旁路途径激活补体。活化的补体会增加巨噬细胞产生促炎细胞因子[TNF、IL-1、血小板活化因子(PAF)]。补体膜攻击复合物(C5b-C9)导致产生继发性炎症介质PGE2、血栓素和白三烯。在发生多器官衰竭的患者中，创伤后第一天C3a和C5b-C9的浓度较高。自由基、蛋白酶、组胺、C5b-C9复合物和凝血酶的释放导致P和L选择素表达增加，中性粒细胞对内皮的粘附增加，这导致组织损伤进一步增加，并加剧多器官衰竭的严重程度。

在严重创伤的初期，大量细胞被激活，合成对组织具有毒性作用的介质。这些介质作用的结果就是全身炎症反应。在许多情况下，全身炎症导致缺氧和器官功能受损，并发展为多器官衰竭。缺氧和再灌注损伤导致肠细胞坏死，并增加肠壁通透性。在小肠和大肠中（休克早期），细菌及其毒素会从肠腔转移到血液中。肠壁缺氧导致与肠道相关的淋巴组织被激活。大量炎症介质（TNF、IL-1、IL-2、IL-4、IL-6、溶菌酶、组胺、二苯胺）进入全身血液，造成血管功能不全。其主要原因被认为是一氧化氮（NO）。缺氧时，由于肺、肝、脾和肠道中NO合酶的诱导，NO生成增加。肾素-血管紧张素系统在调节器官血流中起着重要作用。血管紧张素II是一种增加总血管阻力并减少肠系膜血流量的介质。磷脂酶A2（PLA2）的含量与ARDS的发生发展和死亡率呈正相关。休克期间肠粘膜的缺血性损伤伴有细菌易位和PLA2的增加。肠粘膜含有大量的PLA2，在器官低灌注时PLA2会被过度激活。在PLA2的作用下，促炎脂质溶血磷脂（PAF的前体）和花生四烯酸（合成二十烷酸的底物）被合成。结果导致组织损伤过程的加速和加剧。

在早期阶段，凝血系统就参与了多器官衰竭的发病机制。外部和内部凝血酶的形成被激活，这刺激内皮细胞表达P-选择素，将纤维蛋白原转化为纤维蛋白单体，并促进血栓形成。纤维蛋白在肺泡腔内沉积，血管通透性增加以及血浆蛋白渗出到肺组织间质，导致了ARDS的发生。外源性途径激活凝血是在组织因子和VII型凝血因子的参与下发生的。组织因子存在于许多组织中，包括脑、内皮细胞、巨噬细胞和肺泡间质。纤维蛋白沉积，加上纤溶活性抑制（纤溶酶原激活剂抑制剂浓度升高），被认为是导致肺不张、通气/血流灌注失衡以及肺泡结构形态学损伤的原因。高凝状态会导致弥漫性血管内凝血（DIC）综合征，微血管床中的纤维蛋白沉积会降低组织血流，加速多器官衰竭的发生。高促凝活性是创伤和脓毒症患者的典型特征，这会通过介质损伤链导致器官功能障碍，尤其是在肺部。PAF是一种毒性介质，由于血管通透性增加，会导致多器官衰竭。

凝血系统激活和纤溶抑制会导致严重的器官低灌注。活化蛋白C可以纠正这种现象的负面影响。它具有抗炎、抗凝和促纤溶作用。活化蛋白C可降解凝血因子Va和VIIIa，从而减少血栓形成过程并抑制凝血酶的合成。纤溶酶原激活剂抑制剂的抑制可激活纤溶。活化蛋白C的作用是通过减少白细胞和选择素在内皮细胞上的相互作用来维持内皮功能。单核细胞合成细胞因子（尤其是TNF）减少。内皮细胞免于凋亡。活化蛋白C对中性粒细胞和内皮细胞具有抗炎作用。

危重症患者（因严重的继发性免疫缺陷）的感染易感性较高。患者的重症状态与全身感染并发症的发生存在关联。危重症患者往往由于客观原因伴有大量感染并发症。危重症患者免疫系统紊乱，可能导致感染和多器官衰竭同时发生。

目前，正在考虑将免疫系统缺陷（继发性免疫缺陷）纳入多器官衰竭的定义中。

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多器官衰竭的症状

多器官衰竭的临床症状和疾病预后恶化最常由心血管、呼吸系统、肾脏和肝脏功能的联合障碍引起。

多器官衰竭分为几个阶段——潜伏期、显性期、失代偿期和终末期。然而，及时诊断多器官衰竭却面临巨大困难：只有通过专门的研究或回顾性分析才能发现，在疾病早期，患者就已存在多个器官的潜伏性衰竭。多器官衰竭诊断较晚，不仅是因为各个器官和系统受损程度不同，还因为评估其功能的方法敏感性不足。

患有传染病的儿童会发展为多器官衰竭综合征吗？可以说，它在最严重的疾病中有所表现。患有轻度传染病的儿童通常无法发现单个器官受损的临床症状。然而，借助实验室和仪器检查，通常可以发现代偿性或亚代偿性多器官衰竭，这可以解释为多器官衰竭的前期阶段，即身体代偿能力完全崩溃的准备阶段。及时详细地确定多器官衰竭前期器官和系统的功能状态及其代偿储备的可用性，将有助于选择最佳的治疗干预范围及其实施方式，防止出现临床上明显的多器官衰竭。

随着儿童中毒症状的严重程度增加，皮肤、肾脏和肝脏的血液动力学紊乱会逐渐加重，直至出现缺血和循环阻塞，这种情况在疾病末期最严重形式的中毒患者中很常见。在血液动力学紊乱的同时，各种具有毒性的代谢物会在儿童血液中积聚，这表明肾脏、肝脏和胃肠道的排泄功能受到了干扰。中毒儿童血液中氨的积聚也表明肝脏的生化解毒过程受到了干扰，因为将有毒的氨转化为相对无害的尿素的反应是系统发育中最稳定的反应之一。血液中游离苯酚的积聚也是如此，它在肝脏中与葡萄糖醛酸或硫酸结合，并以这种形式随尿液排出。血液中中等分子量的肽类物质的积累（通常90%通过肾脏排泄）是肾衰竭的证据。此外，我们已经确定，作为血液中毒素主要吸附剂的白蛋白的结合能力也会随着中毒症状的严重程度（即毒血症的程度）而急剧下降。

因此，在中毒临床表现最严重时，儿童血液中代谢物的滞留不仅是由于与毒素摄入（输送）到排泄器官的恶化相关的机械原因造成的，也是由于整个解毒复合物的破坏，包括代谢物的初步生化转化阶段及其从体内消除的过程。同时，我们认为中毒儿童发生内毒血症的诱因是体循环的集中反应，这是儿童身体器官和组织循环缺氧的主要原因。毫无疑问，直接参与调节 G. Selye（1955）所描述的适应综合征的许多器官对血流动力学集中的实现和维持有直接影响。这些尤其包括肾素-血管紧张素系统、肾上腺（儿茶酚胺、GCS、醛固酮）、脑垂体（加压素）的激素，以及参与调节血液循环和影响血管壁通透性的多种生物活性物质：组胺、血清素、激肽等，它们是由于患有严重传染病的儿童的应激反应而从库细胞中释放出来的。

它们在循环血液中的长期存在，预示着血液循环中心化也将同样长期地维持，从而导致身体器官和组织的循环“窃取”。显然，在幼年时期，身体在某些情况下（包括儿童的解剖和生理特征，以及感染的特征——其毒性）产生的应激（本质上是保护性）反应会转化为痛苦——一种自我加深的病理过程，从预后角度来看，这对儿童来说是极其危险的。

正常情况下，大多数激素、生物活性物质及其代谢物的利用都在肝脏中进行。在感染性疾病中，这些物质的生成增加，加上肝功能受到抑制，导致其在血液中蓄积并长期维持高浓度。由于儿童中毒综合征的出现，血液中循环的特异性抑制剂和灭活剂会失活，因此这些物质在体内的病理作用会增强。

因此，在儿童中毒后自然发生的多器官衰竭的发病机制中，主要因素是感染应激、全身循环中断，导致儿童身体大多数器官和组织缺血，缺氧加重，代谢紊乱进行性加重，代谢产物积聚，免疫力下降，生物屏障对微生物及其毒性物质的保护能力下降，血液中各种毒素（包括微生物及其毒素、激素和生物活性物质）浓度升高。此外，毒素在病童体内滞留不仅是由于向排泄器官输送毒素的能力下降，也是由于整个解毒复合物（包括毒素的初步中和、生化转化和消除阶段）的破坏。

多器官衰竭发病机制中的第三个环节显然是多个恶性循环的形成，这些恶性循环的相互加剧最终导致不可避免的致命结果。通常，恶性循环基于适应性反应，最终转变为病态反应。心血管系统、肾脏和（或）肝脏的失代偿也是大脑植物中枢和垂体-肾上腺系统长期受到最强烈刺激的原因。我们在研究患有严重急性肠道感染和脑膜炎球菌感染的儿童急性肾上腺功能不全的发病机制时发现了该系统的衰竭。发现中毒综合征的严重程度和肠轻瘫之间存在关联，也发现毒性物质（例如中毒期间积累的 PSM）的水平与肾脏和肝脏的功能不全之间存在关联。这意味着，即使只有一个解毒和排泄系统器官出现功能失代偿，也会形成内毒素生成和病理过程进一步加深的恶性循环。在某种程度上，多器官衰竭的发展就像一场雪崩，将其路径上的所有器官都卷入其中。儿童的身体也是如此：在严重的传染病期间，一个器官的功能衰竭会像雪崩一样影响其他器官的功能。

多器官衰竭的治疗

因此，中毒儿童的多器官衰竭是一个自我深化的过程，是一种恶性循环的变体，其诱因通常是急性心血管衰竭和肾肝衰竭。随着多器官衰竭的发生，疾病出现不良后果的可能性显著增加。同时，及时诊断和正确选择治疗策略可以减少多器官衰竭的不良影响，并防止患者死亡。

中毒患儿出现多器官衰竭时，需要立即采用生命维持器官功能支持（人工呼吸、起搏器、强心剂和升压药）、体外排除毒性物质（血浆置换、透析、血液滤过、血液吸收等）等方法进行治疗，直至机体自身解毒和排泄器官功能恢复，使机体能够独立维持体内平衡。