胆汁淤积症 - 发病机制

胆汁淤积的发病机制明确，由结石或胆管狭窄引起的机械性梗阻所致。药物、激素、脓毒症等因素均可导致肝细胞骨架和细胞膜的损伤。

众所周知，胆汁形成过程包括以下能量依赖性的运输过程：

• 肝细胞捕获胆汁成分（胆汁酸、有机和无机离子）；
• 它们通过肝窦膜转移到肝细胞中；
• 通过胆管膜排泄到毛细胆管中。

胆汁成分的运输依赖于窦状隙和小管膜的特殊载体蛋白的正常功能。

肝内胆汁淤积的发展是基于运输机制的紊乱：

• 在病因因素的影响下，运输蛋白的合成或其功能受到破坏;
• 肝细胞膜和胆管通透性受损；
• 破坏小管的完整性。

在肝外胆汁淤积中，主要原因是胆汁流出中断和胆管压力升高。

这些过程的结果是发生胆汁淤积，并且胆汁成分能够过量进入血液。

胆汁淤积症的发生可能伴随膜流动性和Na ⁺、K ⁺ -ATPase活性的变化。炔雌醇会降低窦状质膜的流动性。在一项大鼠实验中，通过引入S-腺苷甲硫氨酸（一种影响膜流动性的甲基供体）可以抑制炔雌醇的作用。大肠杆菌内毒素抑制Na⁺、K ⁺ -ATPase活性，其作用机制似乎与炔雌醇类似。

微丝（负责调节小管的张力和收缩）或紧密连接的损伤会损害小管膜的完整性。鬼笔环肽作用下的胆汁淤积是由肌动蛋白微丝的解聚引起的。氯丙嗪也会影响肌动蛋白的聚合。细胞松弛素B和雄激素会破坏微丝，降低小管的收缩力。紧密连接的断裂（在雌激素和鬼笔环肽作用下）会导致肝细胞之间的分隔屏障消失，大分子物质会从血液直接进入小管，溶解的胆汁物质会反流回血液。需要注意的是，同一种药物可能会影响胆汁形成的多种机制。

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胆汁淤积的可能细胞机制

脂质组成/膜流动性	他们正在改变
Na +, K + -ATPase/其他转运蛋白	抑制
细胞骨架	它正在崩溃
小管的完整性（膜、紧密连接）	违反

囊泡运输依赖于微管，而秋水仙碱和氯丙嗪可破坏微管的完整性。胆汁酸排泄入小管不足或从小管漏出会干扰胆汁酸依赖性胆汁流。胆汁酸的肠肝循环中断也会促进胆汁酸的肠肝循环。环孢菌素A可抑制小管膜上ATP依赖性的胆汁酸转运蛋白。

在炎症、上皮破坏引起的胆管损伤中，胆汁流量会发生变化，但这些变化是继发性的，而非原发性的。胆管上皮细胞跨膜传导调节器紊乱在囊性纤维化中的作用尚需进一步研究。在原发性硬化性胆管炎中，基因突变的发生率并不高于对照组。

胆汁淤积时积聚的某些胆汁酸会损害细胞并加重胆汁淤积。使用毒性较低的胆汁酸（牛磺熊去氧胆酸）具有保护作用。当大鼠肝细胞暴露于疏水性胆汁酸（牛磺鹅去氧胆酸）时，观察到线粒体中氧自由基的形成。胆汁酸的转运蛋白被转移到基底侧膜，从而改变了肝细胞的极性和胆汁酸的转运方向，并防止胆汁酸在细胞质中积聚，从而减轻了肝细胞的损伤。

胆汁淤积的病理形态学

有些改变是由胆汁淤积直接引起的，并且取决于其持续时间。伴随胆汁淤积的某些疾病的特征性形态学改变在相应章节中进行了介绍。

宏观观察胆汁淤积的肝脏肿大，颜色呈绿色，边缘圆润，后期可见表面结节。

光学显微镜检查显示肝细胞、库普弗细胞和3区小管内胆红素明显淤积。肝细胞呈现“羽毛状”营养不良（疑似由胆汁酸积聚引起），并可见泡沫细胞被单核细胞簇簇包围。肝细胞坏死、再生及结节性增生轻微。

在1区的门管区，由于胆汁酸的促有丝分裂作用，胆管增生。肝细胞转化为胆管细胞并形成基底膜。胆管细胞对胆汁成分的重吸收可能伴有微石的形成。

胆管阻塞时，肝细胞会迅速发生变化。胆汁淤积的征象通常在36小时后出现。初期可见胆管增生，随后出现门管纤维化。约2周后，肝脏病变程度不再取决于胆汁淤积的持续时间。胆汁湖的出现与小叶间胆管破裂有关。

在上行性细菌性胆管炎中，胆管和肝窦内可发现多形核白细胞簇。

1区出现纤维化。胆汁淤积消退后，纤维化发生逆转。当1区纤维化扩大且相邻区域的纤维化区域融合时，3区呈现为结缔组织环。肝静脉和门静脉之间的关系在疾病早期不会改变，但在胆汁性肝硬化时会中断。持续的胆管周围纤维化可导致胆管不可逆的消失。

1区水肿和炎症与胆汁淋巴反流和白三烯的形成有关。马洛里小体也可在此形成。用地衣红染色时，可在门管区周围肝细胞中检测到铜结合蛋白。

HLA I类抗原通常表达于肝细胞。关于HLA II类抗原在肝细胞上的表达，目前的研究结果相互矛盾。健康儿童的肝细胞表面不表达这些抗原，但部分原发性硬化性胆管炎和自身免疫性肝病患者可检测到这些抗原。

随着胆汁淤积时间延长，会发展为胆汁性肝硬化。门管区纤维组织区域融合，导致肝小叶缩小。桥接纤维化连接门管区和中心区域，并出现肝细胞结节性再生。胆道梗阻时，很少发生真正的肝硬化。胰头癌性肿瘤完全压迫胆总管时，患者会在结节性再生发生前死亡。伴有部分胆道梗阻的胆汁性肝硬化会发展为胆管狭窄和原发性硬化性胆管炎。

胆汁性肝硬化的肝脏体积比其他类型的肝硬化更大，且颜色更深。肝脏表面的结节边界清晰（无虫蛀状）。随着胆汁淤积的消退，门脉纤维化和胆汁积聚逐渐消失。

胆管的电子显微镜改变无特异性，包括扩张、水肿、增厚、迂曲以及微绒毛脱落。可观察到高尔基体空泡化、内质网肥大以及含铜和蛋白质的溶酶体增生。胆管周围含有胆汁的囊泡使肝细胞在光学显微镜下呈现“羽毛状”外观。

所有上述变化都是非特异性的，并且不依赖于胆汁淤积的病因。

胆汁淤积时其他器官的变化

脾脏因网状内皮系统增生、单核细胞增多而肿大、硬化，肝硬化晚期可出现门脉高压。

肠道内容物量大，呈脂肪状。胆管完全阻塞时，粪便会变色。

肾脏水肿，胆汁染色。远端小管和集合管可见含胆红素的管型。管型内可大量浸润细胞，肾小管上皮破坏。结缔组织可见水肿和炎症浸润。未见瘢痕形成。

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