蛋白质 S 缺乏症

蛋白 S 缺乏症是一种罕见疾病，其特征是蛋白 S 活性降低。蛋白 S 是一种血浆丝氨酸蛋白酶，在凝血、炎症和细胞凋亡中发挥复杂作用。[ 1 ] 蛋白 S 是一种抗凝蛋白，于 1979 年在华盛顿州西雅图发现，并以该城市命名。蛋白 S 促进活化蛋白 C (APC) 对活化因子 5 (F5a) 和活化因子 8 (F8a) 的作用。蛋白 S 缺乏症的特征性表现是无法控制血液凝固，导致过度血栓形成（血栓形成倾向）和静脉血栓栓塞症 (VTE)。[ 2 ] 蛋白 S 缺乏症可以遗传或获得。获得性缺乏通常是由于肝病、肾病综合征或维生素 K 缺乏引起的。遗传性蛋白 S 缺乏症是常染色体显性遗传。在蛋白 S 的杂合子和纯合子遗传性缺乏中均观察到血栓形成。

流行病學

先天性蛋白S缺乏症为常染色体显性遗传，外显率不一。静脉血栓形成的年发病率为1.90%，平均发病年龄为29岁。蛋白S缺乏症可发生于纯合子状态，并导致暴发性紫癜。暴发性紫癜多见于新生儿期，其特征为小血管血栓形成，伴有皮肤和皮下坏死。轻度先天性蛋白S缺乏症的发病率估计为每500人中1人。重度蛋白S缺乏症罕见，由于诊断困难，其在普通人群中的患病率尚不清楚。

在没有静脉血栓栓塞病史的健康个体中，蛋白S缺乏症很少见。一项针对健康献血者的研究表明，家族性蛋白S缺乏症的患病率为0.03%至0.13%。[ 3 ] 当对一组有复发性血栓形成病史或有显著血栓形成家族史的患者进行检查时，蛋白S缺乏症的发病率上升至3%至5%。[ 4 ]，[ 5 ]

报告蛋白S水平与静脉血栓栓塞风险之间关联的临床意义的研究提示，诊断所需的蛋白S阈值水平有所降低。这反过来会改变该疾病的患病率。[ 6 ] 美国和欧洲的研究数据并未显示蛋白S缺乏症的患病率存在差异。然而，日本人群中蛋白S缺乏症的患病率更高：静脉血栓栓塞症 (VTE) 患者的患病率为 12.7%，普通人群的患病率约为 0.48% 至 0.63%。[ 7 ]

蛋白S缺乏症在健康人群中罕见。一项纳入3788人的研究表明，家族性蛋白S缺乏症的患病率为0.03%至0.13%。在有血栓形成或复发性血栓形成家族史的患者中，蛋白S缺乏症的发病率增至3%至5%。

原因 蛋白质 S 缺乏症

蛋白 S 缺乏症可以是先天性的，也可以是后天性的。PROS1 基因突变会导致先天性蛋白 S 缺乏症。[ 8 ] 大多数 PROS 突变是点突变，例如颠换突变，它会产生提前终止密码子，从而导致蛋白 S 分子缩短。[ 9 ]，[ 10 ] 已描述了 200 多种 PROS 突变，这些突变可导致三种不同形式的蛋白 S 缺乏症：

• 类型 1：数量缺陷，特征为总蛋白 S（TPS）和游离蛋白 S（FPS）水平低，蛋白 S 活性水平降低。
• 2 型（也称为 2b 型）：S 蛋白活性降低，但 TPS 和 FPS 抗原水平正常。
• 3 型（也称为 2a 型）：一种数量缺陷，其特征是 TPS 水平正常，但 FPS 水平和蛋白 S 活性降低。

蛋白S缺乏症是一种常染色体显性遗传病。杂合子突变会导致轻度蛋白S缺乏，而纯合突变会导致重度蛋白S缺乏。

导致蛋白质S水平获得性波动的原因可能包括：

• 维生素K拮抗剂疗法。
• 慢性感染。
• 严重的肝病。
• 系统性红斑狼疮。
• 骨髓增生性疾病。
• 肾病综合征。
• 弥漫性血管内凝血（DIC）。[ 11 ]
• 服用口服避孕药的患者和孕妇发生 VTE 的风险也会增加。[ 12 ],[ 13 ]

發病

蛋白S是蛋白C在失活因子Va和VIIIa中的非酶辅助因子，并且具有独立于蛋白C的抗凝活性。

蛋白S与蛋白C类似，依赖于维生素K，并在肝脏中合成。它在血液中以两种形式存在：游离蛋白S和与补体成分C4结合的蛋白S。正常情况下，60%到70%的蛋白S与补体成分C4结合，后者是经典补体途径的调节剂。蛋白S与补体成分C4结合的水平决定了游离蛋白S的含量。只有游离蛋白S才能作为活化蛋白C (APC) 的辅助因子。

正常情况下，血浆蛋白S水平为80%-120%。妊娠期间，游离蛋白S和结合蛋白S水平均降低，术后水平为60%-80%，甚至更低。

蛋白S缺乏症是一种常染色体显性遗传病。该基因突变的携带者通常为杂合子，纯合子携带者罕见。蛋白S基因位于3号染色体上。目前已知的蛋白S基因突变多达70种。遗传性蛋白S缺乏症可分为两种类型：

• I型——与补体C4成分相关的游离蛋白S水平降低，在正常范围内；
• II型——游离蛋白S和结合蛋白S水平下降。据研究人员称，流产的发生率为16.5%。死产比早期流产更常见。

血浆蛋白S杂合子缺乏症易患静脉血栓栓塞症，其遗传学、患病率、实验室检查、治疗和预防方面与蛋白C缺乏症相似。纯合子蛋白S缺乏症可导致新生儿暴发性紫癜，临床上与纯合子蛋白C缺乏症难以区分。获得性蛋白S（和蛋白C）缺乏症见于弥漫性血管内凝血（DIC）、华法林治疗和左旋天冬酰胺酶治疗。诊断依据是检测总蛋白S抗原和游离蛋白S抗原。（游离蛋白S与C4b蛋白无关。）

症狀 蛋白质 S 缺乏症

患有杂合子蛋白 S 缺乏症和蛋白 S 活性轻度降低的患者的症状严重程度各异。几乎一半的蛋白 S 缺乏症患者在 55 岁之前出现症状。[ 14 ] 静脉血栓事件 (VTE)，包括实质血栓、深静脉血栓形成 (DVT)、肺栓塞 (PE) 和 DIC 倾向，是常见的临床表现，一些患者还会出现脑、内脏或腋静脉血栓形成。在某些女性中，胎儿丢失可能是蛋白 S 缺乏症的唯一表现。大约一半的复发性 VTE 发作发生在没有血栓形成的一般风险因素的情况下。蛋白 S 突变携带者的血栓事件风险存在差异，可能是由于 PROS1 突变的不同功能后果、基因的不完全外显、接触血栓风险因素以及环境或其他遗传影响。 [ 15 ] 血栓家族史提示有遗传性血栓形成倾向。55岁前出现血栓形成或复发性血栓形成提示有遗传性血栓形成倾向，例如蛋白S缺乏症。

严重的蛋白S缺乏症是由先天性纯合突变引起的，新生儿出生后不久就会出现症状，并具有特征性的暴发性紫癜症状。如果没有早期诊断和治疗，患者很少能活到儿童期。

診斷 蛋白质 S 缺乏症

蛋白质 S 缺乏症的诊断检测是使用功能性测定进行的，包括凝血测试和酶联免疫吸附试验 (ELISA)，以确定蛋白质 S 活性水平。[ 16 ]

S抗原蛋白

蛋白S抗原可以检测为总抗原或游离蛋白S抗原。游离形式的蛋白S具有功能活性。游离蛋白S和总蛋白S均可通过ELISA检测。

功能性蛋白S

蛋白 S 的功能测定是间接的，依赖于活化蛋白 C (APC) 的形成导致的血液凝固的延长及其在测定中的作用。

许多情况会导致血液中蛋白S的水平降低，无论是在抗原检测还是功能检测中。这些情况包括：

• 维生素 K 缺乏。
• 肝病。
• 与华法林的拮抗作用可降低蛋白质 S 水平。
• 急性血栓形成。
• 怀孕。

血浆蛋白 S 水平随年龄、性别以及遗传或后天因素（例如激素状态或脂质代谢）而变化。[ 17 ] 女性的总蛋白 S 水平和游离蛋白 S 水平低于男性，但总蛋白 S 水平会随着年龄增长而增加，且由于女性激素异常，这种情况在女性中更为明显。游离蛋白 S 水平不受年龄影响。最重要的是，在患有莱顿因子 V（一种损害蛋白 C 功能的疾病）的患者中，可以观察到假性低功能性蛋白 S。目前已有几种新的商业化检测方法，可在稀释测试血浆后准确检测莱顿因子 V 中的蛋白 S 缺乏症。[ 18 ],[ 19 ]

国际血栓与止血学会 (ISTH) 根据游离和总蛋白 S 抗原以及功能性 S 蛋白活性将蛋白 S 缺乏症分为三种表型，如病因部分所述。

2型缺乏症很少见。1型和3型是最常见的。

总蛋白S检测结果优异，但无法检测2型和3型蛋白S缺乏症。游离蛋白S检测可能是一种有用的替代方法，尽管其重复性较差。APC辅因子活性测定可作为蛋白S缺乏症的间接指标，但这些检测的假阳性率较高。

PROS1 基因突变分析可能对蛋白质 S 缺乏症的诊断很重要，并且 ISTH 维护着已记录突变的注册表。

止血分析（根据 ISTH）：PROS1 突变的诊断是使用 DNA 测序或聚合酶链式反应 (PCR) 扩增和分析，然后进行凝胶电泳进行的。

治療 蛋白质 S 缺乏症

蛋白C和蛋白S缺乏的患者对肝素钠和抗血小板药物均无反应。然而，在急性血栓并发症中，先使用肝素钠，再使用低分子肝素是合理的。新鲜冰冻血浆联合肝素钠可作为蛋白C和蛋白S的来源。除妊娠期外，华法林在血栓形成倾向患者中长期使用。

蛋白S缺乏症可用于治疗急性静脉血栓栓塞症。对于无症状且未发生血栓事件的携带者，可进行预防性治疗。急性血栓形成的治疗与所有急性静脉血栓栓塞症发作相同，具体取决于疾病的严重程度和血流动力学稳定性。静脉血栓栓塞症（VTE）的治疗包括抗凝治疗，例如肝素（低分子量肝素或普通肝素）、维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂 (DOAC)。初始肝素治疗可能包括静脉注射普通肝素或皮下注射低分子量肝素 (LMWH)。肝素应至少使用五天，之后换用维生素K拮抗剂或直接口服抗凝剂 (DOAC)。[ 20 ]

先天性蛋白S缺乏症患者通常需接受较长时间的抗凝治疗，直至凝血活性稳定至少连续两天。血栓事件发生后，应持续使用华法林进行预防性抗凝治疗3-6个月，合并出血性疾病的患者应延长治疗时间。[ 21 ] 如果首次血栓事件危及生命或发生在多个或不寻常的部位（例如，脑静脉、肠系膜静脉），则建议终身治疗。如果血栓事件是由重大事件（创伤、手术）诱发，且血栓不危及生命或发生在多个或不寻常的部位，则不建议终身抗凝治疗。

对于存在血栓事件风险因素（例如航空旅行、手术、妊娠或长期卧床不动）的蛋白S缺乏症患者，也应进行预防性治疗。妊娠期间，妊娠前三个月或妊娠36周后的患者应使用低分子量肝素而非华法林治疗，以降低胎儿和母亲出血的风险。[ 22 ]