表皮松解症：病因、症状、诊断、治疗

先天性大疱性表皮松解症（同义词遗传性天疱疮）是一组异质性遗传性疾病，其中有显性遗传和隐性遗传形式。因此，单纯性大疱性表皮松解症以常染色体显性方式遗传，已鉴定出编码角蛋白 5（12q）和 14（17q）表达的基因突变，可能为常染色体隐性遗传；科凯恩-图兰营养不良型大疱性表皮松解症为常染色体显性遗传，VII 型胶原基因突变，染色体 3p21；隐性营养不良型大疱性表皮松解症以常染色体隐性方式遗传，VII 型胶原基因突变，染色体 3p；边缘型大疱性表皮松解症以常染色体隐性方式遗传，推测编码层粘连蛋白 5 蛋白成分的三个基因之一发生突变；先天性大疱性表皮松解症以常染色体隐性方式遗传。

所有类型的先天性大疱性表皮松解症的共同点在于其早期（从出生或出生后最初几天）就出现临床表现，即在皮肤轻微机械损伤（压迫和摩擦）处出现水疱。根据水疱消退处是否存在瘢痕等临床体征，先天性大疱性表皮松解症可分为两类：单纯型和营养不良型；或者，根据R. Pearson（1962）的建议，可分为瘢痕型和无瘢痕型大疱性表皮松解症。

不同疾病组的病理形态相似。水疱位于表皮下，真皮内有轻微的炎症反应。水疱位于表皮下的情况仅在新鲜（数小时）的表皮或摩擦后获得的皮肤活检样本中发现。在较老的表皮中，由于表皮再生，水疱位于表皮内，因此组织学诊断困难。在光学显微镜下检查染色正常的活检样本只能提供大致诊断，提示该疾病为大疱性表皮松解症。使用组织化学方法对表皮基底膜进行染色，可以更准确地确定水疱的位置——位于基底膜上方还是下方。临床上，这种分类对应于水疱位于基底膜上方的单纯性大疱性表皮松解症和位于基底膜下方的营养不良性表皮松解症。然而，即使使用组织化学方法，诊断错误也并不少见。因此，LH Buchbinder 等人 (1986) 描述的 8 例单纯性大疱性表皮松解症的组织学图像与营养不良性大疱性表皮松解症相符。

只有将电子显微镜检查技术应用于实践，才能阐明水疱形成的机制和部位，并更详细地研究各种疾病类型的形态学异常。根据电子显微镜数据，该疾病分为三类：表皮松解型，水疱形成于基底上皮细胞水平；交界型，水疱形成于基底膜透明层水平；皮肤松解型，水疱形成于基底膜致密层和真皮之间。结合临床表现和遗传类型，每类疾病又可分为多种类型，从而显著扩展了分类。用于诊断先天性大疱性表皮松解症的免疫荧光方法基于基底膜结构成分的选择性定位 - 透明板中的大疱性类天疱疮抗原（BPA）和层粘连蛋白，致密板中的 IV 型胶原和 KF-1 抗原，锚定纤维中的 AF-1 和 AF-2，基底膜致密板及其下方区域中的 LDA-1 抗原。因此，在简单大疱性表皮松解症的直接免疫荧光反应中，当裂解发生在基底膜上方时，所有抗原都位于水疱的底部；在边界型大疱性表皮松解症中，裂解发生在基底膜的透明层带，因此 BPA 位于水疱帽，层粘连蛋白位于其底部或帽，IV 型胶原蛋白和 LDA-1 位于水疱底部；在营养不良型大疱性表皮松解症中，所有抗原均位于水疱帽中。在诊断大疱性表皮松解症的生化方法中，目前仅使用胶原酶测定，因为已经确定在边界型和隐性营养不良型大疱性表皮松解症中胶原酶的量在皮肤中增加，而在简单型和显性营养不良型大疱性表皮松解症中则保持不变。

大疱性表皮松解症属于表皮内（表皮内）型，其中最常见的是单纯性大疱性表皮松解症（Koebner），为常染色体显性遗传。皮肤水疱通常在出生时或出生后数日内出现，多出现在最易受伤的部位（手、脚、膝盖、肘部），随后扩散至其他部位。水疱为单腔，大小不一。水疱破溃后，愈合迅速，不留疤痕。水疱常在外界温度升高时出现，因此春夏季节病情加重，常伴有多汗症。黏膜通常参与此过程。有时在青春期会有所好转。有报道指出，该病可合并掌跖角化病，并在水疱消退后发展。

电子显微镜检查可见基底上皮细胞溶解。在某些情况下，它们的张力丝会聚集成团块，更常见的是围绕细胞核或半桥粒附近，这会导致细胞骨架破坏，轻微损伤即可导致细胞溶解。由此形成的气泡顶部由破坏的基底上皮细胞构成，底部由其细胞质残留构成。同时，半桥粒、基底膜、其下的锚定原纤维和胶原纤维保持完整。张力丝缺陷与大疱性先天性鱼鳞病样红皮病的张力丝缺陷类似，但病变上皮细胞的位置不同。此类大疱性表皮松解症的组织发生机制尚未得到充分研究。

最轻微的单纯性大疱性表皮松解症是韦伯-科凯恩综合征，为常染色体显性遗传。这种类型的患者出生时或幼年时就会出现水疱，但仅限于手足，主要在温暖的季节出现，常伴有各种外胚层发育不良：牙齿部分缺失、弥漫性脱发、甲板异常。

E. Haneke 和 I. Anton-Lamprecht (1982) 在对病变皮肤超微结构进行研究时发现，基底上皮细胞的细胞溶解与张力丝的改变无关。鳞状上皮细胞体积较大，含有张力丝束而非角蛋白，其出现可能与基底上皮细胞的损伤有关，而基底上皮细胞不会死亡，而是会进一步发育。反复损伤会导致此类细胞发生细胞溶解。

尽管上皮细胞中的溶酶体具有正常结构，但人们认为细胞溶解的原因是由基因决定的、细胞溶胶凝胶状态的温度依赖性不稳定性以及细胞溶解酶决定的。

疱疹样单纯性大疱性表皮松解症（Dowling-Meara）为常染色体显性遗传，病程严重，通常在出生后或出生后数日内出现。临床特征为疱疹样水疱，呈散在分布，并伴有明显的炎症反应。病灶自中心向周围愈合，色素沉着和粟丘疹会保留在原位。常可出现指甲、口腔黏膜和食道黏膜、牙齿畸形以及掌跖角化病。部分患者反复出现水疱，可导致屈曲挛缩。

Dowling-Meara单纯性大疱性疱疹样表皮松解症的皮肤组织学检查显示，真皮浸润区和疱疹腔内有大量嗜酸性粒细胞，这使得该病与疱疹样皮炎相似。免疫形态学和电子显微镜检查在诊断中具有决定性作用。此类大疱性表皮松解症的电子显微镜数据与Koebner单纯性大疱性表皮松解症的电子显微镜数据差异不大。

已有隐性遗传的单纯性大疱性表皮松解症病例被描述。MAM Salih 等人（1985 年）将隐性单纯性大疱性表皮松解症称为致死性疾病，因为其病程严重，常常导致死亡。他们描述的患者临床表现与 Koebner 的单纯性大疱性表皮松解症差别不大。该病并发贫血；咽喉和食管患处粘膜分离窒息以及败血症可能导致死亡。在 KM Niemi 等人（1988 年）描述的病例中，皮疹部位出现萎缩性瘢痕，并观察到无牙症、无甲症和肌营养不良症。在所有隐性遗传的单纯性大疱性表皮松解症病例中，电子显微镜下均可检测到基底上皮细胞的细胞溶解。

单纯性大疱性表皮松解症还包括奥涅大疱性表皮松解症，该病除水疱性皮疹外，还可见多发性出血和甲弯曲；以及伴有斑驳色素沉着的大疱性表皮松解症。色素沉着自出生起即存在，2-3岁时，局灶性掌跖角化病和膝部皮肤疣状角化病出现；成人时，所有角化病症状均已消退，但部分区域仍残留轻度弹性组织变性和皮肤萎缩。

先天性大疱性表皮松解症边缘组的基础是最严重的类型——致命的Herlitz全身性大疱性表皮松解症，以常染色体隐性方式遗传。孩子出生时就带有许多水疱，这些水疱是由于通过产道时的摩擦而形成的。它们也可能出现在孩子出生后的最初几个小时内。病变最常发生在指尖、躯干、小腿、臀部、口腔黏膜，这些部位会出现许多糜烂。肠道也经常受到影响。水疱性皮疹扩散迅速。水疱破损部位的糜烂愈合缓慢，不会形成疤痕，但会出现皮肤浅表萎缩。大多数患者在出生后的头几个月内死亡。最常见的死亡原因是急性败血症。幸存者的皮肤、口腔黏膜、消化道、口周肉芽组织均有广泛损伤，甲板营养不良性改变，包括甲剥离，甲周糜烂，糜烂结痂，愈合后发展为无甲症。可见牙齿变化：牙齿增大、变色、早期龋齿，恒牙通常无釉质。致死性表皮松解症与营养不良性大疱性表皮松解症的区别在于：致死性表皮松解症仅在指骨末端区域造成损伤，无原发性瘢痕形成（除继发感染外），溃疡性病变自出生即存在，手指融合，粘连形成，粟丘疹罕见。

组织学检查应取水疱边缘的活检样本，也可取新鲜水疱的脱落表皮样本，这在新生儿皮肤形态学研究中尤为重要。在这种情况下，表皮与真皮的分离发生在表皮基底膜透明层水平，该水平位于基底上皮细胞和基底膜致密板之间。在此位置，锚定张力丝受损。它们所附着的半桥粒在水疱区缺失。在其他区域，可观察到半桥粒的稀疏和发育不全；基底上皮细胞细胞质中的附着盘保留，而位于细胞外的致密盘缺失。水疱盖由未改变的基底上皮细胞细胞膜构成，底部由表皮基底膜的致密板构成。在真皮层中，可见水肿和乳头层胶原纤维的轻微营养不良性改变。桥粒发育不全是一种常见的结构性缺陷，不仅发生在水疱形成区域，也发生在未改变的皮肤中，这使得该疾病的产前诊断成为可能。

边缘型大疱性表皮松解症组还可分为良性全身性萎缩性大疱性表皮松解症、局限性萎缩性大疱性表皮松解症、逆行性大疱性表皮松解症和进行性大疱性表皮松解症，这些类型在病程性质和皮疹部位上与致死型大疱性表皮松解症有所不同。所有类型的边缘型大疱性表皮松解症的组织学改变均相同。电镜检查显示，非致死型大疱性表皮松解症的致密半桥粒盘部分保留，半桥粒稀疏。

皮肤松解症组包括显性和隐性两种营养不良性大疱性表皮松解症。

营养不良性大疱性表皮松解症（Cockayne-Touraine）为常染色体显性遗传，水疱在出生时或幼儿期出现，很少在后期出现，主要局限于四肢和额头的皮肤。水疱部位会形成萎缩性瘢痕和粟丘疹。患者可能出现口腔、食道、咽喉、喉部黏膜损伤，手掌和足底角化，毛囊角化，牙齿、指甲营养不良（直至无甲），毛发稀疏，全身多毛。与隐性遗传不同，该病对内脏器官和眼睛的损害较轻，并且主要没有导致毁容的粗糙瘢痕。

帕西尼营养不良性白色丘疹样大疱性表皮松解症也以常染色体显性遗传方式遗传，其特征是存在白色小丘疹，致密，象牙色，圆形或椭圆形，略微凸起，表面略有波纹，明显的滤泡状结构，与周围组织界限清晰。丘疹多位于躯干，腰部和肩部，与水疱性皮疹无关，通常出现在青春期。

病理形态学。科凯恩-图兰营养不良性大疱性表皮松解症的水疱位于表皮下，其表皮略微变薄，伴有角化过度，但马氏层无明显改变。水疱区域的真皮内可见少量血管周围淋巴细胞浸润，并混有组织细胞和嗜酸性粒细胞。真皮乳头层和部分网状层弹性纤维缺失是其特征性表现。电子显微镜检查显示，两种类型的显性大疱性表皮松解症的水疱区域及水疱附近皮肤的锚定纤维稀疏且结构改变，表现为纤维变薄、缩短和横纹消失（退化形态）。在Pasini的白色丘疹样表皮松解症中，类似的改变出现在临床健康皮肤中从未出现水疱的区域；而在Cockayne-Touraine的营养不良性大疱性表皮松解症中，这些区域的锚定纤维正常或变薄，其数量与正常值无差异或有所减少。然而，有一例描述了锚定纤维的缺失。在这两种类型中，真皮层均未检测到胶原溶解现象。

隐性遗传的营养不良型大疱性表皮松解症是最严重的遗传性皮肤病之一。其特征是大面积水疱形成，随后出现深部、难以愈合的糜烂，并在原处形成瘢痕。

营养不良性大疱性阿洛波-西门子表皮松解症是此类疾病中最严重的类型。其临床表现从出生起即有明显表现，特征为全身性水疱皮疹，常伴有出血性内容物，可发生在皮肤的任何部位，但最常发生在手足、肘关节和膝关节部位。轻微的机械损伤即可引起水疱，水疱愈合后会形成粟丘疹和大面积疤痕。幼儿时期，消化道和泌尿生殖道黏膜可出现瘢痕性改变。在瘢痕形成过程中，可出现挛缩、手指融合、指骨末端残缺及其完全固定。手术矫正后，常出现复发。口腔黏膜病变伴有小口形成、舌系带缩短、舌黏膜和颊黏膜融合。食管病变常合并狭窄和狭窄，导致阻塞。一种非常严重的并发症是瘢痕处癌性肿瘤的发生，有时是多发性的。骨病变（肢端骨溶解症、骨质疏松症、手足骨营养不良）和软骨发育迟缓也较为常见。牙齿畸形、甲缺如、秃顶、眼部病变（角膜炎、结膜炎、睑球粘连、眼睑外翻）、生长迟缓、贫血和皮肤感染也较为常见。

病理形态学。隐性营养不良型大疱性表皮松解症的主要形态学特征是真皮上层锚定纤维和胶原纤维的改变。基底膜保持完整，并构成水疱的顶部。RA Briggaman 和 CE Wheeler（1975 年）发现，病变部位和外部无变化的皮肤中缺乏锚定纤维，I. Hashimoto 等人（1976 年）发现未受累皮肤中锚定纤维处于发育不全状态。水疱区域的胶原纤维轮廓不清晰或缺失（胶原溶解）。水疱形成过程中会发生局部胶原溶解。同时，真皮吞噬活性增强，可见到对直径正常的纤维束中单个粗大胶原纤维的吞噬作用。

组织发生。关于隐性大疱性表皮松解症的组织发生，目前有两种观点：一种观点认为，该病程的发生源于锚定纤维的原发性缺陷；另一种观点认为，胶原溶解的发生是原发性的。第一种假设基于在外部未发生改变的皮肤中存在锚定纤维的病理改变，且不存在胶原溶解。第二种假设基于在摩擦过程中水疱形成初期出现锚定纤维完整的胶原溶解灶的数据，以及在用隐性大疱性表皮松解症患者真皮提取物培养的皮肤外植体中保存这些胶原溶解灶的数据。R. Pearson (1962) 关于此类大疱性表皮松解症中存在胶原溶解的假设，通过检测胶原酶活性增加，以及成纤维细胞过量产生生化和免疫学改变的胶原酶的数据得到证实。一些作者认为胶原酶活性的增加是次要的。值得注意的是，隐性大疱性表皮松解症中水疱的形成不仅与胶原溶解过程有关，还与其他酶的作用有关。因此，患者水疱的内容物会诱发健康人正常皮肤中表皮下水疱的形成。显然，水疱中含有导致表皮与真皮分离的物质。皮肤和水疱液中的胶原酶和中性蛋白酶活性增加。修饰成纤维细胞分泌的成纤维细胞因子也会诱导水疱的形成。

隐性营养不良性大疱性表皮松解症（Hedde-Dyle）的逆转形式是第二常见的。水疱在婴儿期开始形成。与前一种形式不同，Hedde-Dyle主要影响颈部、下腹部和背部的皱褶，形成萎缩性瘢痕，病情会随着年龄增长而改善。口腔内水疱的瘢痕会导致舌头活动受限，食道内水疱的瘢痕会导致狭窄。手指甲（通常是营养不良性的脚趾甲）、牙齿损伤、粟丘疹或手指融合不会改变。角膜糜烂和复发性外伤性角膜炎通常发展，这可能是该病在幼儿期唯一或主要的表现。眼部损伤较Hallopeau-Siemens轻。逆向形式的临床表现与 Herlitz 的边缘致死性大疱性表皮松解症相似，但电子显微镜检查的结果与 Hallopeau-Siemens 的隐性大疱性表皮松解症的结果相符。

除上述类型外，还描述了一种不太严重的全身型，其临床表现与Hallopeau-Siemens型相似，但不太明显；以及一种局限性型，其皮疹仅限于创伤最严重的部位（手、足、膝和肘）。电子显微镜检查显示，皮损内以及皮肤多处锚定纤维数量减少，结构改变，类似于Pasini营养不良性白色丘疹样大疱性表皮松解症的电子显微镜图像。

因此，所有形式的营养不良性大疱性表皮松解症在组织发生学上都是相关的。

获得性大疱性表皮松解症是一种皮肤和粘膜自身免疫性疾病，其特征是水疱的形成并导致皮肤脆弱性增加。

获得性大疱性表皮松解症通常发生在成人身上。大疱性病变可能突然出现在健康皮肤上，也可能由轻微创伤引起。病变疼痛，并可能留下疤痕。手掌和脚底常受累，导致残疾。有时，眼、口或生殖器黏膜也可能受累，喉部和食道也可能受累。诊断需要皮肤活检。糖皮质激素对此类病变疗效不佳。中度病例可用秋水仙碱治疗，重度病例则需要环孢素或免疫球蛋白治疗。

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