丙酮酸激酶缺乏症：病因、症状、诊断、治疗

丙酮酸激酶活性缺乏是继葡萄糖-6-磷酸脱氢酶（G6PD）缺乏症之后，导致遗传性溶血性贫血的第二大常见原因。该病为常染色体隐性遗传，表现为慢性溶血性（非球形红细胞性）贫血，在人群中的发病率为1:20,000，且在所有种族中均有发现。

丙酮酸激酶缺乏症的发病机制

由于红细胞中缺乏丙酮酸激酶，糖酵解受阻，导致三磷酸腺苷（ATP）生成不足。成熟红细胞中ATP水平降低，导致阳离子运输中断——红细胞中钾离子丢失，钠离子浓度升高，导致单价离子浓度降低，细胞脱水。

丙酮酸激酶是糖酵解途径的主要酶之一。丙酮酸激酶催化磷酸烯醇式丙酮酸转化为丙酮酸，从而参与ATP（三磷酸腺苷）形成的糖酵解反应。该酶被1,6-二磷酸果糖（F-1,6-DP）变构激活，并被产生的ATP抑制。丙酮酸激酶缺乏时，2,3-二磷酸甘油酸和其他糖酵解产物会在红细胞中积聚。红细胞中的ATP、丙酮酸和乳酸浓度降低。然而，红细胞中的腺苷酸（AMP）和ADP浓度也会降低，这主要是由于ATP依赖于磷酸核糖焦磷酸合成酶和其他参与腺嘌呤核苷酸合成的酶。 ATP 缺乏也会影响烟酰胺腺嘌呤二核苷酸 (NAD) 的合成。由于糖酵解的速率受 NAD 的可用性（数量）限制，NAD 合成不足会导致 ATP 生成进一步减少，并引发红细胞溶血。该疾病为常染色体隐性遗传。

丙酮酸激酶缺乏症的诊断

通过测定红细胞中的丙酮酸激酶活性，通常活性会降低至正常值的5-20％。为了确认该疾病的遗传性，需要对患者的父母和亲属进行检查。

血液学参数

一般血液检查可发现溶血性非球形红细胞性贫血的迹象：

• 血红蛋白浓度-60-120克/升；
• 血细胞比容——17-37%；
• 正常色素沉着；
• 正常细胞增多症（一岁以下且网织红细胞增多症较重的儿童可能出现大细胞增多症）；
• 网织红细胞2.5-15%，脾切除后高达70%;
• 形态特征：
  • 红细胞多染性；
  • 红细胞大小不均一；
  • 异形红细胞增多症；
  • 可能存在正常母细胞。

红细胞的渗透阻力在孵育前不变，孵育后降低，通过加入ATP可予以纠正。

自体溶血显著增加，可通过添加 ATP 来纠正，但不能通过添加葡萄糖来纠正。

红细胞丙酮酸激酶活性降低为正常的5～20%，2，3-二磷酸甘油酸等糖酵解中间代谢产物含量增加2～3倍；由于2，3-二磷酸甘油酸含量增加，引起氧解离曲线右移(血红蛋白对氧的亲和力降低)。

筛查试验基于NADH在紫外线下的荧光：将磷酸烯醇式丙酮酸、NADH和乳酸脱氢酶添加到待测血液中，滴在滤纸上，在紫外线下检测。如果丙酮酸激酶缺乏，丙酮酸无法形成，NADH也无法被利用，因此荧光会持续45-60分钟。通常情况下，荧光会在15分钟后消失。

丙酮酸激酶缺乏症的症状

该疾病可在任何年龄发病，但最常在儿童出生后几年出现。病情严重程度不一，可能出现严重贫血，且并非由药物引起。黄疸通常从出生起即出现。溶血局限于细胞内，均匀分布于含有网状内皮细胞的各个器官。患者皮肤苍白、黄疸、脾肿大。脾肿大几乎始终存在。随着年龄增长，胆结石、继发性铁超载和骨骼改变（由于频繁输注红细胞）会逐渐出现。细小病毒B19感染可引发再生障碍性贫血。

丙酮酸激酶缺乏症的治疗

每天叶酸0.001克。

采用红细胞替代疗法，维持血红蛋白水平在70g/l以上。

脾切除术仅用于以下情况：每年红细胞输注量超过200-220 ml/kg（红细胞血红蛋白达到75%），脾肿大伴左季肋部疼痛和/或脾破裂威胁，以及脾功能亢进。手术前，患者必须接种脑膜炎球菌、肺炎球菌和B型流感嗜血杆菌疫苗。

不宜使用水杨酸盐，因为在丙酮酸激酶缺乏的情况下，水杨酸盐会引起线粒体氧化磷酸化的破坏。

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