暴发性（恶性）肝炎

暴发性肝炎是急性肝炎的一种特殊临床形式，由病原体引起的亚大面积或大面积肝坏死引起，其特征是进行性肝功能衰竭的复杂临床和生化症状。

恶性肝炎有多种名称：急性肝坏死、中毒性肝营养不良、大面积或亚大面积肝坏死、肝营养不良、急性肝脏黄色萎缩等。所有现有名称并非完全准确，因为它们要么反映形态学变化（肝坏死），要么完全没有涵盖肝脏病变的致病本质（中毒性肝营养不良）。在国外文献中，“暴发性肝炎”一词用于指代此类肝炎，即病程呈暴发性的肝炎。原则上，这样的术语并不会引起异议，但“暴发性”或“闪电性”等说法听起来过于致命，尤其是考虑到近年来该病通常以康复告终。

临床医生对“肝营养不良”、“肝衰竭”、“门静脉性脑病”、“肝性脑病”、“肝病”、“肝坏死”等术语也不满意。

例如，大多数临床医生认为，伴有大面积或亚大面积肝坏死和进行性肝功能衰竭的病毒性肝炎，由于其临床表现严重且死亡率高，更准确地说是恶性肝炎。恶性肝炎与重症肝炎无法鉴别。两者在临床表现（恶性肝炎可观察到其他类型肝炎所没有的症状）和形态学（仅在恶性肝炎中可检测到大面积、有时甚至是完全性肝坏死）上存在本质区别。另一方面，恶性肝炎不能与“肝功能衰竭”或“肝昏迷”的概念相提并论。“恶性肝炎”一词用于指代一种独立的病毒性肝炎临床形式，而“肝功能衰竭”则反映肝功能的受损。通常，肝功能衰竭分为I级、II级、III级，以及代偿期、亚代偿期和失代偿期。当肝衰竭伴有中枢神经系统损伤时，通常被称为肝昏迷。因此，肝昏迷是肝衰竭极其严重的表现，是其最终阶段。

恶性病毒性肝炎不能被解释为病毒性肝炎的并发症。SP Botkin 提出的观点是，急性黄色萎缩完全符合“卡他性黄疸”的概念，即病毒性肝炎是最严重的类型，其病因和本质与其相同。根据现代观念，在每一种病毒性肝炎中，即使是最轻微的，都会出现肝细胞死亡，即“微型肝萎缩”。考虑到这一点，恶性病毒性肝炎应被视为病毒性肝炎最严重的类型。

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恶性肝炎的病因

在可能导致肝脏爆发性病变的因素中，嗜肝病毒是主要因素，它们是甲型、乙型、丙型、丁型和戊型肝炎的病原体，在恶性肝炎的发生中占60-70%。

1、2、4、5 和 6 型疱疹病毒可被确定为暴发性肝炎的病原体。

暴发性肝炎可能因酒精、蘑菇、工业毒物和药物（抗抑郁药、抗结核药、扑热息痛等）中毒引起的中毒性肝损伤而发生。某些代谢性疾病，例如威尔逊-科诺瓦洛夫病、脂肪性肝炎，在某些情况下也会导致暴发性肝炎。值得注意的是，根据多位作者的研究，20%-40%的暴发性肝炎病因尚不清楚。

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病理形态学

根据表现程度和发生率，恶性肝炎的肝坏死可分为大面积坏死和亚大面积坏死。大面积坏死时，几乎所有肝上皮细胞均已死亡，或小叶边缘的一小块细胞仍保留。亚大面积坏死时，大多数肝细胞被破坏，主要位于小叶中心。

肝坏死可急性或亚急性发生。病毒性肝炎时，肝坏死通常发生于临床症状最严重时期，即发病第5至14天。少数情况下，大面积肝坏死在疾病初期即出现，甚至在黄疸出现之前（暴发性肝坏死），或在疾病晚期——发病后第3至4周（亚急性肝坏死）。

病理检查显示肝脏急性坏死，肿块缩小近一半，包膜皱褶松弛；肝脏似乎在桌面上摊开，组织易撕裂。切片显示大面积赭黄色或深红色区域，这是由于组织浸润胆汁和循环障碍（肉豆蔻色明显）。组织学检查显示大面积基质破坏塌陷，仅沿小叶边缘保留一小块肝上皮；再生过程缺失或不明显。基质和网状内皮通常不会坏死。坏死变化可能非常严重，以至于制备的图像类似于肝脏完全尸体自溶的图像。

这种表现通常见于发病后6-8天死亡的病例。在后期死亡病例中，肝脏也会缩小并变得松弛，但弹性略有增强，切面呈现斑驳状，由许多小的、凹陷的红色区域和略微凸起的黄色区域交替出现。组织学检查显示肝实质广泛存在不同程度的营养不良性病变，细胞碎屑逐渐消失，直至实质完全破坏。

亚急性坏死时，肝脏通常致密，器官质量无明显减少。显微镜下可见肝脏各区域形态学变化的异质性，这是由于肝小叶逐渐参与坏死过程所致：除了大面积和亚大面积坏死外，部分肝小叶可见剩余肝细胞主动再生，再生细胞主要分布在肝门管周围，结缔组织增生，实质结构破坏。在细胞再生区，可见肝细胞特殊的细滴状肥胖，其体积增大，细胞核保留在中心。肝脏不同部位的病变进展不同。在靠近大血管的中心区域，尤其是外周区域，病理过程的发展速度快于外周区域的变化。此外，肝脏左叶通常比右叶受累更严重。如果急性肝坏死持续很长一段时间（5-6个月或更长时间），就会出现坏死后肝硬化。

恶性肝炎不仅在肝脏中发现营养不良性改变，肾脏、脾脏、脑和其他器官也会出现营养不良性改变。死于肝昏迷的患者，肾脏可发现不同程度的脂肪和蛋白质营养不良，直至肾上皮广泛坏死；脾脏可出现充血、网状增生和髓质化；脑部可出现严重的神经细胞和神经胶质血管壁营养不良性改变，主要集中在皮质、皮质下脑干区域和小脑。在某些情况下，对死于肝昏迷的儿童进行脑组织学检查，可发现基底神经节周围、软脑膜和皮质下白色物质中存在细胞血管周围浸润。通常可观察到循环障碍、淤滞、血管周围水肿、大胶质细胞严重营养不良性改变（导致其死亡）以及小胶质细胞的改变。在一些亚急性营养不良病例中，可观察到大胶质细胞的增生性改变。脑形态学改变通常与肝组织快速腐烂引起的毒性作用有关。

为什么有些肝炎患者会恶性发展？

这个问题非常复杂。考虑到暴发性肝炎几乎全部发生在幼儿身上，尤其常见于2-6个月大的早产儿，可以推测决定性因素是免疫系统的不完善以及肝实质分化不足的情况下代谢过程的特殊敏感性。

还必须考虑到这样一个事实，即在 1 岁以内，儿童会经历特别快速的生长和肝脏质量的增加，这反过来又预先决定了代谢过程的强度，从而增加了儿童的脆弱性。

病原体的高传染性也可能是影响病毒性肝炎病程的一个不利因素。需要强调的是，所有死于大面积肝坏死的儿童均被诊断患有乙肝或乙肝合并丁肝；他们是通过静脉血浆或输血感染的，有时是多次感染，即感染规模巨大。

乍一看，恶性肝炎患儿血清中缺乏乙肝表面抗原（HBsAg）似乎有些矛盾。我们检查了36例出现大面积肝坏死的患儿，其中9例检测到了HBsAg。此外，这些患儿的抗原仅在发病初期检测出来；在昏迷前和昏迷期的后续检查中，该抗原已无法检测出来。这些数据可以用肝实质的完全破坏来解释，而肝实质是病毒复制的形态学基质。

显然，在暴发性肝炎中，由于严重受损的肝细胞中 HBsAg 合成能力弱，血液中 HBsAg 的供应不足，导致抗原不但过量（如在轻度和中度肝炎中出现），而且相应的抗体（抗 HBe、抗 HBs 和抗 HBV）过量。

因此，我们的研究加深了我们对病毒性肝炎免疫发病机制的理解。在一定程度上，这些研究使我们能够认为，对受感染肝脏的超免疫攻击在该疾病恶性形式的发展中起着一定作用。此外，我们也有理由认为，病毒及其与抗体的复合物的作用是导致大面积肝坏死的决定性因素。在病毒与肝细胞相互作用的密切机制中，脂质过氧化的激活过程和溶酶体水解酶的作用起着主导作用。

我们提出的假设可以作为构建重型病毒性肝炎致病治疗的基础，并成为进一步深入研究该疾病发病机制的起点。

恶性肝炎是如何发展的？

嗜肝病毒的作用

恶性肿瘤的发病机制依然是一个难题，目前尚不清楚。首先，肝实质雪崩式失控崩解的根本原因是什么？病毒和自身免疫攻击因素在其中发挥了什么作用？细胞溶解和自溶的驱动机制是什么？这些问题都难以解答。

我们试图通过对嗜肝病毒的持久性、脂质过氧化的研究、溶酶体水解酶的活性以及特异性抗体和自身抗体在肝组织上的固定进行全面研究来回答这些问题。

从暴发性乙型肝炎患者体内分离出的 HBV 病毒株中，C 基因前核心区和核心区以及聚合酶基因中检测到的多重独特突变比良性变异患者中检测到的突变明显增多。此外，在暴发性乙型肝炎中，HBV 基因组中成熟前 82 区合成障碍的发生率较高。

有证据表明，在暴发性乙型肝炎患者中主要检测到突变型 HBVe-minus 毒株。

急性病毒性肝炎恶性形式的发生，除了病原体变异株外，混合感染也至关重要。例如，乙肝病毒和丁肝病毒的混合感染，以及慢性乙肝病毒携带者或慢性乙肝患者在感染丁肝病毒后，往往会导致暴发性肝炎的发生。

研究表明，在同时感染乙肝和丁肝的情况下，14% 的患者病情为轻度，18% 的患者病情为中度，30% 的患者病情为重度，52% 的患者病情为恶性。

在 42% 的观察结果中，慢性 HBV 病毒携带者被发现患有暴发性丁型肝炎的重复感染。

肝病专家普遍认为，暴发性肝炎主要由乙型肝炎和丁型肝炎引发，但也有个别报道称丙型肝炎可引发恶性肝炎。然而，在暴发性肝炎中，HCV 基因组更常与乙型肝炎病毒同时检测到。

肠内甲型肝炎和戊型肝炎很少会发展为暴发性肝炎。

戊肝病毒与戊肝流行地区孕妇暴发性肝炎的发病率高有关，可达20-40%。

甲型肝炎对于老年人来说最为危险，因为有可能发展为恶性肿瘤。

急性、亚急性、大面积或亚大面积肝坏死的发生机制是肝病学中最复杂且研究最少的机制之一。大多数现代肝病学家将大面积肝坏死的发生与细胞溶解综合征联系起来，该综合征通常被理解为肝细胞发生一系列变化，反映了肝脏组织学、生化和体液紊乱，是侵袭性因素（主要是嗜肝病毒）对肝细胞造成的损伤所致。

本文试图通过对脂质过氧化、溶酶体蛋白酶的作用、免疫状态和自身免疫过程的研究来提出肝坏死的发病机制。

脂质过氧化和细胞溶解综合征

已知各种细胞损伤最主要、最早的标志是细胞膜的变化，而在这些疾病的原因中，脂质过氧化是最早的原因之一。

过氧化作用存在于任何细胞和各种膜结构中。在病理条件下，该过程具有链式自由基特性。在生理条件下，这种情况不会发生，因为存在一个完整的过氧化调节系统。内源性过氧化过程的稳定低水平通常主要受组织抗氧化剂（生育酚、糖皮质激素等）、谷胱甘肽过氧化物酶（其在不形成自由基的情况下分解脂质氢过氧化物）以及严格有序的细胞结构的调节。然而，在各种病理条件下，当抗氧化剂的抑制作用降低或细胞结构发生变化时，过氧化作用可能会急剧加速，并具有“爆炸性”的危险性。

为了研究脂质过氧化，采用动力学方法测量血清的化学发光，即由二价铁离子引发的超弱发光。根据 Yu. A. Vladimirov 等人（1969 年）的研究，这种发光是由过氧化物自由基的复合引起的，因此其强度表征了脂质过氧化的速率。脂质过氧化的活性也通过最终产物丙二醛 (MDA) 的形成量来估算。采用 Yu. A. Byryshkov 等人（1966 年）、Yu. E. Veltishev 等人（1974 年）改进的固定凝胶薄层色谱法研究了血清的脂质光谱。该技术可以识别磷脂、游离胆固醇、单甘油酯、双甘油酯和三甘油酯、胆固醇酯以及非必需脂肪酸 (NEFA)。通过简单的加法，可以计算出总胆固醇和总脂质的含量，并得出胆固醇酯化系数。

结果表明，在病毒性肝炎急性期，血清中显著升高的脂质过氧化指标数量急剧增加，血清超弱辉光增加。检测到的异常表现程度直接取决于疾病的严重程度。

在肝营养不良发展过程中，肝脏体积急剧缩小时，也会观察到较高的脂质过氧化率。在肝昏迷发展过程中，部分患者的脂质过氧化率呈下降趋势。同时，在深度肝昏迷期间，化学发光强度急剧下降（与昏迷前相比下降了3倍），丙二醛（MDA）含量在下降后再次升高，接近肝坏死初期严重肝病的数值。肝坏死终末期的这些变化似乎与肝实质的完全崩解和破坏有关。病毒性肝炎的脂质过氧化过程在血清脂质谱显著变化的背景下增强。在急性期，所有类型的肝病中，甘油三酯、磷脂、非甾体脂肪酸（NEFA）、β-脂蛋白和游离胆固醇的含量均增加，同时胆固醇酯化系数降低。

这些疾病的严重程度以及过氧化指数直接取决于疾病的严重程度。如果在轻度疾病中，甘油三酯、磷脂、单双甘油酯、游离胆固醇和总脂质的含量增加 44-62%，那么在中度和重度疾病中，与正常值相比，PEFA 的含量增加 70-135%。PEFA 的含量增加更为显著。在轻度疾病中，它们的含量超过正常值的 2.8 倍，在重度疾病中则超过正常值的 4.3 倍。另一种依赖性特征是胆固醇酯的动态变化；在轻度疾病中，胆固醇酯的含量在正常范围内，在重度疾病中则低于正常值 40.2%。总胆固醇水平与疾病的严重程度无关。在所有疾病中，它都会增加 16-21%，主要是由于游离部分的增加，轻度疾病中游离部分的含量增加 1.6 倍，重度疾病中游离部分的含量增加 2.2 倍。疾病形式越严重，胆固醇酯化系数下降越多。

随着大面积肝坏死的发展，β-脂蛋白、胆固醇酯和甘油三酯的含量急剧下降，同时其他脂质部分的含量也适度下降，但磷脂和PEFA除外，其含量随着肝昏迷的发展而进一步增加。

将脂质过氧化指标与疾病动态中的血清脂质谱进行比较，发现脂质过氧化强度与NEFA、单双甘油酯、磷脂、甘油三酯含量之间存在直接相关性，这些脂质级分的指标越高，血清的发光越强，MDA的含量越高。

许多作者还将缺氧列为增强脂质过氧化过程的因素之一。

在缺氧期间，膜结构会发生部分破坏，还原铁会积聚，并为增加脂质过氧化创造条件。

研究表明，病毒性肝炎患者存在缺氧。缺氧的本质尚未最终确定。推测由于氧化还原过程活性降低，肝脏局部循环障碍和组织缺氧形成了循环性缺氧。M.V. Melk 证实了中毒程度与缺氧严重程度之间的直接关系。

缺氧现象、铁和不饱和脂肪酸的积累以及脂质谱的明显变化为病毒性肝炎中脂质过氧化的增加创造了必要条件。

抗氧化系统（即过程抑制剂）的紊乱，在增强脂质过氧化方面也同样重要。在生理条件下，抗氧化剂可以降低脂质过氧化的强度。一些研究人员将抗氧化特性与某些物质联系起来，例如生育酚、类固醇激素。另一些人则认为，抗氧化特性是脂质成分本身固有的，它们之间的相互作用会导致抗氧化特性发生变化。

研究表明，富含巯基（SH）的物质可以中和脂质过氧化产物的损伤作用。然而，这种中和毒性过氧化物的机制在病毒性肝炎中无法实现，因为病毒性肝炎患者的巯基含量急剧下降。在大面积肝坏死并导致死亡时，血清中SH基团的含量会特别低。因此，在病毒性肝炎中，脂质过氧化作用的增加和毒性过氧化物的积累（这些物质会损伤细胞膜）与抗氧化系统活性的降低有关。

因此，本研究证实了病毒性肝炎中脂质代谢的显著紊乱，其本质在于血清中非甾体脂肪酸（NEFA）、单甘油酯、双甘油酯、三甘油酯以及游离胆固醇含量的增加，以及脂质过氧化过程的增强。这些紊乱与肝脏病理过程的严重程度成正比。可以推测，由于病毒侵入肝脏上皮细胞并与细胞底物相互作用，发生了链式自由基反应，这些反应引发了脂质过氧化——脂质是细胞膜最重要的组成部分。在这种情况下，形成的羟基会导致生物膜疏水屏障出现“孔洞”。首先，膜对氢、钾、钠和钙离子的通透性增加。细胞失去包括酶在内的生物活性物质。肝细胞的生物潜能降低。溶酶体蛋白酶被激活，这可能是肝实质死亡的最终阶段。

溶酶体蛋白水解酶和自溶综合征

溶酶体含有60多种水解酶（包括组织蛋白酶A、B、D、C），能够分解所有主要类别的生物活性化合物，从而导致细胞死亡。然而，目前主流观点认为溶酶体是一个“袋子”，里面装着细胞生命所需的一切物质。

细胞内蛋白水解在免疫反应、生理活性物质的合成和分解中发挥着重要作用。例如，酸性水解酶已被证明参与某些酶异构体的形成，以及蛋白质性质的激素物质（甲状腺素、胰岛素等）的形成。在生理条件下，溶酶体中发生的反应可被称为有限的自溶，这是细胞持续更新过程的重要组成部分。关于溶酶体和溶酶体酶在加速功能异常细胞的剥离和裂解过程中的作用，已获得大量数据。在此过程中释放的能量和塑性物质被用于构建新的细胞结构。因此，溶酶体为细胞内再生“开辟道路”，将细胞从衰变产物中释放出来。溶酶体内部酸性水解酶的结构隔离具有重要的生物学意义，因为它为细胞内蛋白质提供了生理保护，使其免受自身酶的破坏作用。细胞中存在蛋白水解抑制剂，可提供额外的保护。目前已知的有组织蛋白酶B、C、D和其他蛋白水解酶的抑制剂。

环境pH值、钙离子和钠离子的浓度会发挥重要作用。当pH值偏酸性时，溶酶体水解酶特别容易被激活，因为在酸性环境中，水解酶不仅会被激活，还会促进蛋白质底物的变性，从而促进溶酶体酶的分解。溶酶体膜的状态对于溶酶体水解酶的激活尤为重要。当溶酶体膜的通透性增加或破裂时，酶和底物之间的接触会变得特别容易。在这种情况下，酸性水解酶会扩散到细胞质中，并引起细胞的水解分解。可以推测，在病毒性肝炎中也会出现类似的情况，尤其是在伴有大面积肝坏死的病例中。

这项研究揭示了儿童病毒性肝炎患者血清蛋白水解和抗蛋白水解活性系统发生的非常重要的变化。这些变化的本质是，在疾病急性期，酸性核糖核酸酶、亮氨酸氨基肽酶、组织蛋白酶D和C的活性呈规律性增加，组织蛋白酶B的活性则有所降低（但程度较轻）。与此同时，其抑制剂α2-巨球蛋白的活性则呈现明显的下降趋势。

重症患者的上述变化比轻症患者更为明显。随着疾病临床症状的减轻和肝功能恢复，溶酶体酶活性降低，而α2-巨球蛋白活性升高，在恢复期趋于正常值，但这种情况仅限于轻症患者。

溶酶体酶活性的升高表明溶酶体膜（蛋白水解酶的“储存库”）的通透性急剧增加。这为酶对受病毒感染的肝实质的破坏作用创造了条件。然而，在没有大面积坏死的情况下，溶酶体水解酶的破坏作用受到细胞结构组织的保留以及似乎缺乏最佳环境条件（pH值、K+、Ca2+、Na2+等浓度）以及抑制系统的抑制作用的限制。

在肝实质深层营养不良导致的大面积和亚大面积坏死中，溶酶体蛋白酶抑制剂α2-巨球蛋白的合成急剧减少，pH值偏酸性，这为酸性水解酶从溶酶体空泡中激活和释放提供了最佳条件。其作用的最终阶段可能是肝实质的自溶。

在坏死早期，即“活细胞”-“死细胞”时期，自溶过程会增强，这既是由于酶对蛋白质的“攻击性”增强，也是由于蛋白水解酶活性增强。随着坏死的深入（主要在“死细胞”-“坏死细胞”时期），蛋白水解酶的活性由于自身分解而降低，此外，蛋白酶作用于蛋白质的能力也急剧下降，因为蛋白质会发生凝固，并形成稳定的、难溶的化合物。显然，在病毒性肝炎中，坏死、凝固和蛋白水解过程之间存在复杂的相互作用。细胞内的坏死和蛋白水解似乎同时进行，相互促进。在这种情况下，蛋白水解酶可能会改变细胞结构的物理化学状态，导致其降解，进而导致蛋白水解增加。由此形成恶性循环——肝细胞成为其自身蛋白水解系统的“受害者”。

通过对血液中胰蛋白酶样蛋白酶活性测定结果的分析得出重要结论，

在病毒性肝炎中，在疾病的急性期，胰蛋白酶样蛋白酶的活性低于正常值，而在疾病的严重形式中，则完全检测不到。胰蛋白酶样蛋白酶活性的降低可以通过其血清中抑制剂（α1-抗胰蛋白酶）含量的特别急剧增加来解释，该抑制剂在轻度形式下的活性超过正常值的0.5-2倍，在重度形式下则超过正常值的2-3倍。

随着病毒性肝炎临床症状的消退和肝功能检查的恢复正常，胰蛋白酶样蛋白酶抑制剂的活性降低，而血清蛋白水解酶的活性升高，并接近正常值。胰蛋白酶样蛋白酶的活性在疾病的第15-20天完全恢复正常，无论其严重程度如何；其抑制剂的活性在疾病的第25-30天完全恢复正常，且仅在轻度情况下才恢复正常。

暴发性肝炎患者在昏迷前期，特别是昏迷期，胰蛋白酶样蛋白酶的活性开始急剧升高，而抑制剂的活性则迅速降低。

我们倾向于认为病毒性肝炎良性病程中a1-抗胰蛋白酶活性的升高是一种保护性反应，旨在抑制胰蛋白酶样蛋白酶（胰蛋白酶、激肽释放酶、纤溶酶等）的活性。这种观点得到了轻度、中度和重度病毒性肝炎患者血清蛋白酶活性水平较低（不伴有肝坏死）的证实。

而大面积肝坏死、发展为肝昏迷并最终死亡的患者则情况不同。在这些情况下，抑制剂活性的急剧下降伴随着血液中胰蛋白酶样蛋白酶活性的同样急剧上升，为其病理作用创造了最佳条件。已知胰蛋白酶样蛋白酶活性的增加会导致其前体——生物活性物质激肽（缓激肽、卡利肽）的生成增加，从而急剧增加血管壁的通透性，降低血压和利尿，引起疼痛、哮喘和心悸。我们完全有理由相信，血液中被蛋白水解酶激活的激肽在肝昏迷的发病机制中，尤其是在病毒性肝炎出血综合征的发生中起着重要作用。因此，由于病毒性肝炎急性期溶酶体膜通透性增加，组织酸性蛋白酶 - RNase - 在血清中的活性急剧增加。亮氨酸氨基肽酶（LAP），组织蛋白酶B和C。在病毒性肝炎良好病程的情况下，蛋白酶的破坏作用受到肝细胞保存的结构组织、足够的α1-抗胰蛋白酶和α2-巨球蛋白的产生以及可能缺乏最佳环境条件（pH值，离子浓度等）的限制。

在恶性形式中，由于肝实质的深层破坏过程、亚细胞结构组织的破坏以及蛋白水解抑制剂含量的急剧下降，为溶酶体空泡释放酸性水解酶及其对肝细胞内蛋白质底物的破坏作用创造了最佳条件。pH值向酸性方向的变化以及肝细胞内钠离子和钙离子的积累在一定程度上促进了这一过程。在暴发性肝炎患者中，溶酶体水解酶作用的最后阶段是肝实质的自溶，其自身蛋白质分解成更简单的物质——氨基酸和肽。临床上，这表现为肝脏体积和肝实质质量的减小、中毒症状的迅速加重以及肝昏迷的发展。在深度肝昏迷期间，肝脏体积急剧缩小，溶酶体酶的活性降至零，表明肝细胞的溶酶体装置完全破坏，随后其功能活动停止。

这似乎是病毒性肝炎中溶酶体水解酶的主要致病意义，伴有大面积或亚大面积肝坏死。

细胞免疫在大面积肝坏死发病机制中的作用

已知细胞免疫反应在病毒性肝炎的病程中起着至关重要的作用。已有研究表明，由于病毒损伤肝细胞并使其重组合成病毒蛋白，从而引发针对肝细胞的自身免疫反应，最终病理过程发展为以细胞自身免疫反应为主的迟发型超敏反应。后者的本质是，由于病毒与肝细胞相互作用，病毒诱导的抗原出现在肝细胞表面；识别这些新抗原的T细胞会破坏受感染的肝细胞。病毒从肝细胞中释放出来，进而感染其他肝细胞。最终，肝细胞以自身死亡为代价摆脱了病毒的侵害。此外，受损肝细胞对T细胞的刺激会导致B细胞激活，B细胞会对肝细胞表面抗原（包括肝脏特异性脂蛋白）作出反应。这种大脂蛋白被认为是完整肝细胞膜的正常成分，针对该蛋白的抗体会合成。这些抗体到达肝脏后会与肝细胞表面结合。由于补体结合是导致肝细胞坏死的最可能机制，因此也推测K细胞被激活。根据这些概念，重症病毒性肝炎的病理过程与其说是由病毒的复制和细胞毒性作用引起的，不如说是由免疫活性细胞对抗原决定簇的反应引起的。

HM Veksler 等人（1973 年）研究了淋巴细胞在再生肝细胞模型上的细胞毒性作用，该模型以乙肝患者活检肝组织外植体为培养物。研究显示，55% 的急性病毒性肝炎患者和 67% 的肝硬化患者肝细胞中淋巴细胞表现出明显的细胞毒性作用。此外，富含 HBsAg 的血清和纯化的 HBsAg 制剂可刺激活检肝组织和胆管培养物中的细胞增殖。

根据这些研究结果，肝病学家开始认为，大面积肝坏死发展中最重要（即使不是决定性）的因素是免疫活性细胞对病毒免疫原性抗原决定簇的活性。因此，病毒性肝炎（包括其重症形式）可被认为是由免疫活性细胞反应引起的免疫性疾病。必须假设，在大面积肝坏死患者中，肝细胞中尤其活跃的完整病毒颗粒占主导地位。根据这种观点，肝坏死发展的主要机制是免疫细胞溶解，导致肝实质团块死亡。由于大多数肝炎患者都发现了对肝脏特异性脂蛋白致敏的迹象，因此对肝细胞膜抗原的致敏机制开始被认为是所有类型肝炎共有的主要自身免疫过程，并且很可能成为长期肝损害的原因。

然而，尽管有这些数据，许多肝病学家在解读细胞毒性结果时仍持谨慎态度。事实上，淋巴细胞毒性现象是一种普遍存在的现象，不应被视为该疾病发病机制的主要环节。还必须考虑到，在暴发性大面积肝坏死的死者中，尸检和形态学检查无法检测到大量淋巴细胞浸润；同时，可见连续的坏死肝上皮区域，且无吸收和淋巴单核细胞侵袭。

研究结果显示，在乙肝急性期，血液中可检测到表面 HBs 抗原和与病毒内膜相关的 E 抗原。E 抗原的循环持续时间较短（在疾病的前两周），随后出现抗体 - 抗 HBE。总体而言，在 33.3% 的受检者中检测到了 e 系统成分，即 HBeAg 和抗 HBe。HBsAg 在血液中的循环时间更长（平均 31 天）；同时，中度乙肝患者的 HBsAg 滴度高于轻度乙肝患者。未检测到 HBsAg 抗体。在恶性肝炎中，大多数在疾病初期接受 e 系统检查的患者血液中同时出现 HBeAg 和 HBsAg，但随着昏迷前期和昏迷的发展，血液中不再检测到病毒抗原。在病毒成分循环的背景下，在乙肝动态中观察到淋巴细胞亚群数量比例的变化。因此，在疾病的第一十年和第二十年，即疾病高峰期，所有类型疾病的 E-POC 水平在百分比和绝对值上均显着下降。在第四十个十年，对于轻度和中度形式，E-POC 的数量增加到正常值，对于重度形式，此时期 E-POC 的含量尚未恢复正常，为 47.5 ± 6.2% (1354.9 ± 175.3 细胞/mm ³ )。仅轻度肝炎患者的 B 细胞含量在病情高峰期才会明显升高，中度和重度肝炎患者的 B 细胞含量则在正常范围内波动。重度肝炎患者在恢复期初期，B 细胞含量^由病情高峰期的383.9+33.2 细胞/mm3^增至525.4±98.9 细胞/mm3（p<0.05 g）。总体而言，与健康儿童相比，在疾病的周期性过程中，B 细胞含量的动态变化表现为小幅波动。在所有肝炎类型中，肝炎高峰期没有 T 细胞和 B 细胞受体的淋巴细胞（空细胞）含量均超过正常值 2 倍以上。在恢复期初期，轻度和重度肝炎患者的空细胞水平仍然显著升高。

T淋巴细胞在TT细胞、T细胞和B细胞（TM细胞和TG细胞）之间的关系中起调节作用，其含量与疾病严重程度关系不大。轻度和中度T淋巴细胞的典型特征是其数量较正常值平均减少1.5倍，达到22.7±3.1%（正常值36.8±1.2%）。TG细胞的比例在疾病期间保持不变：疾病高峰期为10.8±1.8%（正常值10.7±0.8%）。

急性周期性乙型肝炎患者淋巴细胞对通用促有丝分裂刺激剂PHA的反应保持接近正常；疾病高峰时成熟T淋巴细胞数量为57.2±3.6％，正常值为62.0±2％。

特异性T细胞对乙肝表面抗原（HBsAg）刺激的反应性随恢复期而增强：RTML阳性率从发病前两周的42%上升至第四周的60%。平均迁移指数为0.75±0.05（正常值为0.99±0.03）。因此，86%的患者可检测到对乙肝表面抗原的特异性致敏。在急性乙肝后3-9个月的随访检查中，一半的恢复期患者在HBsAg体外刺激过程中仍持续存在白细胞迁移抑制。

与良性病变相比，恶性病变患者的细胞和体液免疫反应具有许多显著特征。例如，昏迷前期E-POC含量较低，且呈持续下降趋势，昏迷期间E-POC含量几乎比正常值低2倍，而B细胞数量则比正常值高2倍。无论是在疾病发展过程中，还是与健康患者相比，活性E-POC和稳定性E-POC亚群的数量变化均较小。在T细胞数量减少的同时，空细胞数量比正常值增加了3倍。在恶性肝炎中，在大面积肝坏死，特别是肝昏迷发展期间，淋巴细胞在植物血凝素，葡萄球菌内毒素和HBsAg的功能低下的影响下完全不能进行原始细胞转化，可以得出结论，在病毒性肝炎中，特别是恶性形式，淋巴细胞受到严重损害。

现有数据表明，病毒性肝炎患者的细胞免疫连接存在严重紊乱，并伴有大面积肝坏死。检测到的紊乱的性质尚不清楚。它们可能表明恶性病毒性肝炎患者的细胞免疫连接存在缺陷，但更有可能的是，这些变化是由于毒性代谢物损害了外周血中的免疫活性细胞而发生的。由此引出了一个问题：发生退行性改变的淋巴细胞，其细胞膜发生病理性改变，无法进行原始细胞转化和迁移，数量急剧减少，是如何对肝实质造成破坏性影响，直至其完全坏死和溶解的？因此，有免疫活性细胞参与的自身免疫攻击假说需要进一步深入研究。

自身抗体在病毒性肝炎肝坏死发病机制中的作用

关于肝损伤自身免疫性的现代观点是基于病毒性肝炎中经常检测到的抗器官抗体。许多作者认为，自身抗体在重症肝炎中更常见。

然而，仅仅检测血液中循环的抗器官抗体还不能确定它们在疾病发病机制中的真正作用。在这方面更有前景的是直接研究肝组织的免疫形态学变化的方法。在最早的关于肝炎肝组织免疫病理化学研究的著作之一中，使用了用荧光染料标记的抗人γ球蛋白抗体。结果表明，在急性病毒性肝炎中，肝组织中经常发现含γ球蛋白的细胞，主要位于门管区和小叶内的窦状隙中。根据F. Paronetto (1970) 的说法，合成γ球蛋白的细胞与病毒无关；它们的数量与肝组织的破坏程度有关。这些研究的结果主要得到了近年来的研究的证实，在这些研究中，使用了含有抗IgA、IgG、IgM抗体的标记单价血清。

为了明确自噬在儿童大面积肝坏死发展中的作用，对12例死于肝昏迷的儿童（其中8例为大面积肝坏死，2例为亚大面积坏死，2例为亚急性活动性巨细胞性胆汁淤积性肝炎）的肝组织进行了组织化学和免疫荧光研究。除了常用的形态学和组织化学研究方法外，还采用了Coons法的直接版本。

对153例病毒性肝炎患者的体液免疫因素（免疫球蛋白和自身抗体）进行了研究。其中重症患者12例，中度患者48例，轻度患者80例；13例儿童患有潜伏性或无黄疸型病毒性肝炎。

在疾病动态中反复进行循环抗器官抗体测定，并在同一份血清中研究IgA和IgM的水平。

根据Boyden的方法，在PGA反应中测定针对肝脏和肠道平滑肌的器官抗体，并通过琼脂中简单的径向扩散法测定免疫球蛋白的含量。使用多通道系统对单次和多次血清学反应的结果进行统计处理，并考虑阴性结果。

我们采用的统计处理方法基于抗体滴度的对数正态分布；一系列试管中稀释度的序数服从正态分布。在确定每行2+反应评估的试管位置后，对整个系列进行平均值计算，并考虑阴性结果，因为阴性结果会将整个材料纳入处理。

采用学生标准计算不同组患者抗体滴度高度差异的可靠性，使用标准程序在计算机上确定抗组织抗体滴度与血清中免疫球蛋白含量之间的相关性。

研究结果显示，在健康个体中，抗器官抗体滴度在1:16及以上者很少被检测到；20例受试者中2例检测到肝组织抗体，2例检测到肾组织抗体，1例检测到肠平滑肌抗体。在病毒性肝炎患者中，153例受试者中101例（66%）检测到诊断滴度（1:16）及以上的肝组织抗体，60例受试者中13例（21.7%）检测到肾组织抗体，144例受试者中39例（26.4%）检测到肠平滑肌抗体。中度和轻度肝炎患者肝组织抗体的出现频率大致相同（分别为48例中的36例和80例中的52例），而重度肝炎患者肝组织抗体的出现频率明显较低（12例中的4例）。

在病毒性肝炎的周期性病程中，轻度和中度病毒性肝炎患者的抗肝抗体滴度曲线在临床和生化表现的缓解期明显上升。平滑肌抗体滴度曲线重复了之前的曲线，但下降幅度较小。图中显示，随着病情严重程度的增加，器官抗体滴度显著下降，重症病毒性肝炎患者抗体滴度最低。恶性病毒性肝炎患者肝组织抗体滴度尤其低，在深度肝昏迷期未检测到自身抗体。

在同时研究血清中免疫球蛋白水平时获得了以下结果。

在重症患者中，临床症状最严重时，各类免疫球蛋白浓度均有中度升高（为正常值的1.5-1.8倍），其中IgM含量为1.72±0.15克/升 - 13.87±0.77克/升，IgA含量为1.35±0.12克/升。在恢复期初期，IgM水平显著下降。IgA和IgG浓度仍维持在高水平。

在恶性形式患者中，深度肝昏迷期间，免疫球蛋白含量呈下降趋势，平均为 1.58 g/l，而昏迷前期则为 2.25 g/l。

抗肝抗体与免疫球蛋白滴度相关性分析的结果显示，抗肝抗体与IgM具有较高的相关性（相关系数分别为0.9和0.8）。

由于病毒性肝炎中可检测到自身抗体（抗组织、抗细胞成分、类风湿因子等），因此总免疫球蛋白库中也可能包含针对宿主组织和细胞的抗体。此外，已知在急性病毒性肝炎中形成的抗平滑肌抗体是IgM抗体，因此乙肝患者血清中抗器官抗体含量低可能是导致IgM水平较低的原因。恶性肝炎患者未检测到自身抗体或自身抗体滴度较低，其含量随着深度肝昏迷的进展而下降。

因此，研究数据证实了儿童病毒性肝炎可能存在自身免疫反应。自身抗体参与了肝坏死的发病机制，这通过重症肝炎患者（尤其是恶性肝炎患者）循环自身抗体滴度的降低间接证实。病毒性肝炎的肝损伤深度似乎与抗体在肝脏上的结合程度相关。轻度病毒性肝炎患者肝脏和平滑肌抗体滴度较高可能反映其结合程度较低。

使用荧光抗体法进行的研究也表明肝脏参与了病毒性肝炎的免疫病理过程。所有死于大面积和亚大面积肝坏死的患者，其肝组织、脾脏和淋巴结中均含有免疫球蛋白细胞。这些细胞以个体或群体形式分布在剩余肝细胞周围，以及肝细胞空腔的中心和中间区域。其特征是，含有IgA、IgG和IgM的细胞数量大致相等。此外，还检测到了表面固定有免疫球蛋白的发光肝细胞群。

文献资料表明，正常情况下出生后的肝脏不参与免疫生成，不含浆细胞，也不产生免疫球蛋白，因此可以认为恶性肿瘤的肝脏参与了免疫病理过程，肝细胞群的特异性发光显然是由于抗原抗体复合物的形成所致。已知补体或其某些成分结合到抗原抗体复合物上时，会引起一系列导致坏死的病理过程（血管内凝血、白细胞聚集，导致其膜完整性破坏，随后释放溶酶体水解酶、释放组胺等）。结合抗体也可能对肝细胞产生直接损害作用。

因此，对病毒性肝炎患者免疫过程的全面研究表明，在自身溶蚀过程中产生的多种抗原的作用下，抗器官抗体（最有可能是 IgM）会在患者血清中积聚。由于抗器官抗体的滴度会随着疾病严重程度的增加而降低，并且在用单价抗 IgM、IgA 和 Ig 荧光血清处理的肝切片中发现了抗原抗体复合物，因此可以假设自身抗体在病毒性肝炎中固定在肝组织上。在重症患者中，这一过程尤为严重。固定的自身抗体能够加深肝脏的病理过程。器官抗体在病毒性肝炎肝坏死发病机制中的作用可能就体现在这里。

病毒性肝炎大面积肝坏死发病机制假说

通过对脂质过氧化过程、标志物、溶酶体水解酶及其抑制剂、免疫状态和自身免疫转变等过程的综合研究，我们可以提出肝坏死的发病机制如下。

肝炎病毒由于其对肝上皮细胞的趋向性，会渗透到肝细胞中。在肝细胞中，病毒与生物大分子（可能与参与解毒过程的内质网膜成分相互作用，类似于其他损伤剂，例如四氯化碳）相互作用，形成自由基，而自由基是细胞膜脂质过氧化的引发剂。脂质过氧化的急剧增加会导致膜脂质成分的结构组织发生变化，这是由于氢过氧化物基团的形成，从而导致生物膜疏水屏障出现“孔洞”，并因此增加其通透性。生物活性物质因此可以沿浓度梯度移动。由于细胞内酶的浓度比细胞外高出数十倍甚至数千倍，因此，在细胞质、线粒体、溶酶体和其他功能中，酶在血清中的活性增加。这间接表明它们在细胞内结构中的浓度降低，从而导致化学转化的生物能量机制减弱。细胞内钾离子被钠离子和钙离子取代，会加剧氧化磷酸化的分解，并促进细胞内酸中毒（氢离子蓄积）的发生。

肝细胞内环境反应的改变以及亚细胞膜结构组织的破坏导致溶酶体空泡中酸性水解酶（RNAse、DNAse、组织蛋白酶等）的激活和释放。这在一定程度上是由于蛋白酶抑制剂——α2-巨球蛋白和α1-抗胰蛋白酶——活性的降低所致。蛋白水解酶的作用最终导致肝细胞崩解，释放蛋白质成分。它们可以作为自身抗原，并与嗜肝病毒一起刺激特异性抗肝抗体的形成，从而攻击肝实质。这可能成为肝实质发生不可逆变化的最终阶段。T细胞和B淋巴细胞的致敏及其在大面积肝坏死发病机制中的作用仍需进一步研究。

脂质过氧化产物已被证实能够控制细胞膜的通透性，并引发病理过程。研究结果表明，从病毒性肝炎的第一天起，过氧化过程就会急剧增加。

关于脂质过氧化与细胞死亡之间关系的假说，由Yu. A. Vladimirov和AI Archakov（1972）提出并证实。根据该假说，在氧气充足的情况下，任何类型的组织损伤在某个阶段都包含脂质的链式自由基氧化，这会由于细胞膜通透性急剧下降以及重要酶和过程的失活而损害细胞。作者认为，脂质过氧化物过量形成的后果中，Ca2+在细胞内的积累、氧化磷酸化的早期解偶联以及溶酶体水解酶的激活可能具有重要意义。

研究表明，在病毒性肝炎中酸性水解酶的活性急剧增加，并且观察到电解质沿浓度梯度的自然运动。

在肝坏死发病机制的假说中，肝细胞在疾病早期死亡的直接原因是氧化磷酸化的游离反应。该过程在溶酶体水解酶的参与下发生，并且在初始阶段很可能由于单个肝细胞的自溶性崩解和抗原复合物的释放而受到限制。然而，随后该过程呈现出雪崩式的特征。导致该过程出现这种机制的原因有很多。

首先，脂质过氧化本质上具有链式雪崩特性，因此在疾病高峰期，会积聚大量毒性过氧化物。它们会导致蛋白质聚合，破坏酶的巯基，破坏细胞膜的结构，最终导致氧化磷酸化的完全解偶联。其次，在疾病高峰期，溶酶体水解酶的活性会特别高：细胞结构的完全紊乱和蛋白水解抑制剂活性的急剧下降会促进溶酶体水解酶的病理作用。最后，此时血液中会积聚足够高滴度的抗肝抗体，从而影响肝实质。

大规模肝坏死发生之前，病毒大量繁殖，这在恶性肝炎发展的早期阶段，血液中出现 HBsAg 和 HBeAg 即可证明。同时，T 淋巴细胞数量持续下降，B 细胞数量明显增加，并且高浓度的免疫球蛋白（主要是 IgM）释放到血液中。这些数据与以下情况高度相关：许多恶性乙型肝炎患者存在过量的抗 HBg-IgM，而在病情较轻的急性期，抗 HBe 极少检测到。

暴发性肝炎时，血液中 HBV 抗原检测不足且持续时间短，很难用抗原突然停止产生来解释；最有可能的是，抗原虽然产生了足够的量，但被血液和肝脏中过量的抗体阻断，正如在死于大面积肝坏死的患者血液中检测到 HBsAg-抗-HBs 复合物、体液自身抗体滴度下降以及免疫球蛋白固定在肝细胞上所表明的那样。可以认为，由于传染源的大规模入侵（通常是在接受输血及其成分的患者中），体内会发生强烈的 IgM 型免疫反应，这种反应几乎不依赖于 T 细胞的影响，导致病毒在原位被阻断，从而导致感染细胞死亡。由于病毒的大规模入侵，也会根据图表中所示的机制发生上皮组织的大规模破坏。

T 细胞数量减少，特别是在昏迷患者中，以及淋巴细胞功能能力的麻痹（RBTL 和 RTML 吐司中的玫瑰花结形成，T 淋巴细胞亚群中缺乏重新分布；淋巴细胞膜通透性增加）成为由于不完全中间代谢的代谢物和自由基对免疫活性细胞的毒性作用而产生的次要现象。

总之，需要强调的是，上述关于重症病毒性肝炎发病机制的假说可以扩展到病情良好的病毒性肝炎病例，唯一的不同之处在于，所有发病机制环节的实现水平都存在质的差异。与恶性病毒性肝炎不同，病情良好的病毒性肝炎的脂质过氧化过程并没有显著增强：酸性水解酶的激活仅导致有限的自溶，抗原复合物的释放量很小，因此不会发生大规模的自噬。也就是说，所有具有良好结果的发病机制环节都是在肝实质结构组织完好和防御系统健全的框架内实现的，因此，该过程不像暴发性肝炎那样具有破坏力。

恶性肝炎的症状

恶性肝炎的临床症状取决于大面积肝坏死的发生率、发展速度以及病理过程的阶段。通常将疾病的早期阶段或前兆阶段（大面积肝坏死发展的时刻，通常对应于昏迷前状态）与肝功能快速进展性失代偿期（临床表现为I型昏迷和II型昏迷）区分开来。

该疾病通常起病急骤，体温升高至 38-39°C，出现嗜睡、无力，有时嗜睡，随后出现焦虑或运动性躁动。消化不良症状表现为恶心、呕吐（经常反复），有时腹泻。但并非所有这些症状都出现在疾病的第一天。在我们观察的患者中，近 70% 的患者起病急骤，一半患者出现反复呕吐，40% 患者出现焦虑伴嗜睡，15% 患者出现腹泻。在某些情况下，疾病开始时中毒症状完全缺失，疾病的开始被认为是黄疸的出现。恶性形式的黄疸前期持续时间很短：50% 的患者最多 3 天，75% 的患者最多 5 天。

随着黄疸的出现，患者的病情迅速恶化：中毒症状加重，呕吐频繁，并伴有血液。黄疸伴有快速进展的出血综合征，肝脏体积缩小，出现心血管衰竭症状。

神经精神障碍。幼儿恶性肿瘤发展的主要和最早临床症状是精神运动性躁动，其特征是严重焦虑、无缘无故的哭闹和尖叫。发作持续数小时，通常发生在夜间。孩子四处奔跑，要求被抱起，寻找母亲的乳房，贪婪地试图吸吮，但随后又哭喊着拒绝乳房，踢腿并转动头部。这种躁动的原因很可能是皮层下中枢的病变，这在疾病早期表现为皮层下和基底神经节的去抑制。随着肝功能衰竭的发展和加深，以及肝昏迷的发生，抑制过程开始出现，并扩散到皮层下淋巴结、脑干和大脑皮层。

恶性病毒性肝炎不同时期临床症状出现频率(%)

临床症状	时期
	疾病的发生	普雷科马	昏迷
昏睡	100	100	100
食欲下降，anssheksia	42.2	100	100
反复或多次呕吐	44.4	66.6	97.7
呕血	17.7	66.6	86.6
焦虑	64.4	86.6	95.5
睡眠倒立	26.6	42.2	64.4
尖叫声	26.6	44.4	66.6
惊厥综合征	22,22	53.3	84.6
体温升高	48.8	31.3	46.6
心动过速	45.4	81.5	85.2
毒气吐息	13 3	55.5	86.6
出血性皮疹	40	62.2	66.6
糊状纸巾	17.7	33.3	41.5
腹胀	26.6	64.4	91.5
腹水	-	4.4	8.8
肝脏气味	-	28.8	40.0
空胁症状	-	6.8	60.4
无尿	-	_	31.1
梅琳娜	-	-	15.5
肺水肿	-	-	13.5

在年龄较大的儿童和成人中，中枢神经系统损伤的症状包括精神不稳定、易怒以及时空定向障碍。年龄较大的儿童可能会出现阵发性忧郁、记忆力下降和书写障碍。上述症状进一步发展，可能伴有急性精神病和谵妄状态，并伴有运动性躁动、谵妄和幻觉。在疾病的最后阶段，患者会出现躁动和抽搐。

据研究资料显示，出生后头几个月的儿童中枢神经系统的变化表现为焦虑、尖叫、嗜睡、下巴颤抖、强直阵挛性癫痫等症状，严重者会出现腱反射减弱、意识障碍，并经常出现各种病理反射（喙反射、巴宾斯基征、足阵挛）。

成人恶性肝病的典型特征是“扑翼样”震颤，许多作者认为这对于诊断即将发生的肝昏迷至关重要，但在幼儿中并不存在。他们通常会出现手指不自主的无序抽搐，手部抽搐则较少见。许多上述表明中枢神经系统受损的症状甚至在昏迷前期就已出现，但最常见且最充分的表现是在昏迷期。

呕吐是恶性肝炎的特征性症状。轻度病毒性肝炎患者在黄疸前期出现呕吐，而恶性肝炎患者则在整个疾病过程中反复出现呕吐。此外，幼儿经常出现反流。疾病初期，呕吐通常发生在进食、饮水或服药后，之后自行出现，通常呈咖啡渣色。只有恶性肝炎患者才会出现呕吐物带血。这种症状表明凝血系统存在严重障碍。起初，血液混入可能不明显，仅在个别部位的呕吐物中观察到深棕色，因此有时无法记录这一重要症状。在恶性肝炎临床表现最严重时，通常出现胃肠道大量出血，呕吐物颜色会加深，呈深棕色。还会出现深色柏油样粪便。在我们观察的儿童中，所有儿童均出现反复呕吐，77% 的儿童呕血，15% 的儿童出现柏油样便（黑便）。

此外，还发现有鼻出血、轻微出血，甚至颈部、躯干和较少见的四肢皮肤出现瘀斑。

可能出现口咽黏膜出血和子宫出血。出血综合征是由于肝脏凝血因子合成急剧中断和血管毒性损伤所致。消耗性凝血病（血管内凝血）尤为重要，其发生于促凝因子活性增高的背景之下。凝血病的发生过程被认为主要由坏死肝细胞释放的凝血活酶引起，也可能由病毒对内皮细胞和血小板的影响所致。

出血综合征可被认为是恶性乙肝的典型症状。根据研究数据，66.6％的患者出现皮肤和可见粘膜出血性皮疹，形态学检查时，所有病例均发现内脏器官出血，出血部位有规律：较多的是胸膜下、心外膜、脑、肺、肝、胃和肠，较少的是肾脏、脾脏、胸腺，有时是肾上腺、胰腺、心肌和肠系膜。

肝臭（桃臭）也可被视为恶性肝炎的典型特征。它通常类似于新鲜生肝的气味。最容易通过患者的呼吸察觉，但尿液、呕吐物和脏衣服的气味也大致相同。据推测，这种症状是由蛋氨酸代谢紊乱引起的，导致甲硫醇在血液中积聚，产生特征性气味。出现这种气味几乎总是提示严重的肝损伤，但并非所有恶性肝炎病例都会出现这种气味。只有三分之一的患者会出现这种症状。

发热通常发生在恶性肿瘤的终末期，但有时也出现在肝脏急剧萎缩的阶段，这让我们思考体温升高与肝实质崩解之间的联系。在我们观察到的恶性肿瘤患者中，46.6%的患者出现发热。体温达到40°C或更高。在终末期，发热持续存在，且对退烧药无反应。可以认为，这些患者的高热是间脑区严重受损，伴随体温调节中枢功能受损的结果。

部分患者在发病时体温可能正常。有时，发热可能与并发疾病有关，例如急性呼吸道疾病、肺炎等。

恶性肿瘤的发热本身并无特异性。通常情况下，体温会逐渐升高或呈阶梯状升高。有些病例体温会迅速升高。

疼痛综合征可归因于该疾病恶性发展的早期征兆。成人通常主诉右季肋部隐隐作痛。有时伴有剧痛，在某些情况下可能类似于胆结石或急性阑尾炎的发作。幼儿疼痛的主要表现是剧烈的焦虑和周期性的尖叫，在尝试触诊肝脏时，会出现运动不安，尖叫声也会加剧。

疼痛的原因很可能是肝实质的坏死和自溶性腐烂。胆管、胆囊和胰腺的损伤似乎不太严重。

肝脏急剧缩小是恶性肿瘤发展中最典型的特征之一。在死亡患者中，可检测到器官质量减少 1.5-2 倍甚至 3 倍。要注意肝脏缩小的速度和质地。在疾病的早期阶段，肝脏通常仍然肿大，但质地变得不那么致密，甚至呈面团状。然后，肝脏开始快速缩小，其速度反映了肝实质大面积坏死、腐烂和自溶的发展动态。在急性恶性肿瘤病例中，肝脏大小通常会很快缩小，实际上在 12-24 小时内，病程呈空洞的雷鸣状 - 逐渐地、间歇性地缩小，随后器官每次缩小都伴有中毒症状的加重。有时，在急性病程中，肝脏缩小的速度不是那么快 - 在 2-3 天内；在某些情况下，由于肝癌的进展速度极快，甚至无法察觉到这一过程，因为入院时肝脏体积已很小（其边缘在肋弓处可触及，质地呈面团状）。慢性肝炎肝昏迷患者通常也会出现肝脏体积缩小的情况。诊断恶性肝炎时必须考虑到这种情况。

恶性疾病的黄疸会迅速加重，并在昏迷期达到高峰。然而，恶性疾病也会出现相对较弱的黄疸。这通常发生在疾病的暴发期，在疾病的初期，也就是黄疸前期，会出现大面积坏死。但有时，恶性疾病的亚急性病程也会出现弱黄疸。诚然，这类患者在疾病初期黄疸明显，然后在昏迷开始之前，黄疸开始消退，甚至可能在昏迷期就已很弱。在极少数情况下，恶性疾病还会出现复发性黄疸。

在评估黄疸严重程度指标时，需要强调的是，在出生后一岁以内的儿童中，恶性黄疸患者血液中平均胆红素含量确实低于患有类似疾病类型的年龄较大儿童。因此，根据我们的数据，在恶性黄疸高峰期，幼儿的该指标在137-222 μmol/l之间，而在患有相同疾病类型的年龄较大儿童中，该指标高于250 μmol/l。

所有恶性疾病患者均会出现心血管系统的变化。这些变化通常以心动过速和血压下降为特征——收缩压下降较少见，舒张压下降较多见。昏迷期间，心血管活动可能因虚脱而下降。在临床表现最严重时，有时会观察到以期外收缩形式出现的脉搏节律紊乱，并伴有心动过速。据信，由于心脏排空加速（“啄木鸟敲击”）而过早出现的第二音调是恶性疾病的典型特征。这种现象是由于心肌收缩过程严重紊乱而出现的。

随着恶性肿瘤进展至终末期，心血管系统的变化常伴有心肺功能不全的症状，表现为面色苍白、发绀、肺水肿加重。

恶性肿瘤患者心血管系统的变化，一方面可由中枢神经系统（中脑和延髓）以及自主神经系统受损引起的心外影响来解释；另一方面，可由心肌代谢紊乱（ATP代谢紊乱引起的能量动力性心力衰竭）导致的肝功能衰竭中出现的所谓肝心综合征来解释。

然而，无论对心血管系统造成损害的机制如何，从实际角度来看，重要的是要知道病毒性肝炎中出现心动过速是一个预后不利的征兆。

恶性形式的心电图改变表现为 T 波变低和降低、QT 间期延长，并且通常表现为 ST 间期缩短。

心脏的病理变化以心脏腔扩张和心肌严重营养不良为特征。

恶性肺结核患者的呼吸系统变化包括呼吸困难（中毒性呼吸杂音）；随着昏迷状态加深，呼吸变得断断续续，类似库斯莫尔综合征或陈-施综合征。在终末期，呼吸会变得更加缓慢。出现肺水肿，且进展迅速。此类患者可闻及大量大小不一的湿罗音，口鼻排出泡沫状液体，有时混有血液（出血性肺水肿）。

对于诊断来说，尤其重要的是，恶性肿瘤患者的呼吸系统变化（以中毒性呼吸困难形式出现）通常出现在肝坏死的最早阶段。

所有恶性肿瘤患者的肾脏均会出现变化。在疾病早期，每日排尿量已显著减少，这具有诊断意义。有时，随着病情进展，可能会出现无尿。在这种情况下，疾病通常预后不良。相反，尿量增加，尤其是多尿，可被视为良好的预后指标，是一种危机，之后病情会逐渐恢复。

恶性型肾病除了利尿减少外，还会出现残余氮含量适度增加，同时菊粉和肌酐含量下降，低钠血症和低钾血症进展，肾血浆流量减少，尤其是肾小球滤过率降低。这些变化可解释为肝肾综合征。肾脏功能紊乱与激素调节有关，尤其是肾素-血管紧张素-醛固酮系统。研究表明，恶性型肾病患者某些激素的合成、分解和失活功能急剧紊乱。

肾上腺皮质部分可见明显的前盐皮质激素样改变，并伴有醛固酮增多症的体征。醛固酮在血液中的蓄积导致钠和钾的滞留，进而引起肾脏对水的重吸收增加，最终导致水在体内滞留。临床上，其表现为组织粘液样改变，甚至腹水。然而，我们仅在恶性肿瘤的亚急性病程中观察到水肿性腹水综合征。在急性病程的病例中，肾功能障碍也表现得很明显，但未出现水肿性腹水综合征。

必须认识到，恶性肿瘤患者的肾功能障碍是由多种因素引起的。其中，肾实质的形态学改变占据重要地位，这些改变似乎既是由病毒本身引发的免疫病理反应，也是由多种代谢障碍产物的毒性作用引起的。与血液中醛固酮和垂体抗利尿激素蓄积相关的功能性（主要是肾外）疾病也很重要。代谢性酸中毒、水电解质平衡紊乱以及快速进展的低蛋白血症也起着重要作用。

因此，恶性肝病患者最常见的临床症状是精神运动性躁动、反复呕血、心动过速、中毒性呼吸、腹胀、严重出血综合征、体温升高和尿量减少。需要强调的是，咖啡渣呕吐、睡眠倒置、抽搐综合征、高热、心动过速、中毒性呼吸、肝脏异味和肝脏体积缩小等症状仅在恶性肝病中才会出现。在这些症状出现后或同时出现时，患者会出现意识模糊，并出现肝昏迷的特征性临床表现。

恶性肝炎的诊断

为了早期诊断恶性黄疸，黄疸发展的速度和血清胆红素水平非常重要。恶性黄疸时，血液中的胆红素含量会迅速增加，并在黄疸出现后第 3 至 5 天达到最大值。血清中非结合胆红素水平的快速升高尤为重要。因此，游离胆红素与结合胆红素的比值接近于 1，有时甚至大于 1，而对于未出现大面积肝坏死的重症患者，该指标始终小于 1。然而，该值仅在血清总胆红素含量高的情况下才具有预后意义；在这种情况下，有必要考虑临床症状的严重程度。

恶性形式还以胆红素-酶解离为特征——血清胆红素含量高时，细胞质、线粒体、溶酶体和其他酶的活性降低。该过程与肝实质的崩解有关，因此，通过测定不同亚细胞定位的酶的活性，不仅可以确定肝细胞结构原发性损伤的部位，还可以确定细胞功能障碍变得不可逆的阶段。

根据研究数据，所有细胞质、线粒体和溶酶体酶的活性在疾病恶性形式开始时最高，随后，随着中毒症状的增加和肝脏萎缩，它们的活性迅速降低。同时，活性降低的动态在反映不同亚细胞结构状态的酶组中存在显著差异。这种差异的本质是，溶酶体酶的活性随着肝脏萎缩而特别迅速地下降，并且在深度肝昏迷期间根本无法测定，而线粒体和细胞质酶的活性下降得较慢，甚至在死亡前夕，在血清中也可以测定这些酶的活性升高。我们的数据使我们相信，恶性形式下肝细胞的死亡是由于溶酶体酶系统的耗竭而发生的，随后线粒体酶系统完全紊乱，细胞质基质的功能能力保留时间最长。

脂质谱指标也具有高度指导意义。恶性肝病患者的β-脂蛋白、甘油三酯、游离胆固醇和醚结合胆固醇含量急剧降低。胆固醇酯化系数降低。β-脂蛋白尤其具有指示意义，其含量在大面积肝坏死的早期阶段就已开始下降，此时临床表现和正常的生化指标尚不足以提示肝损伤的严重程度。

外周血象变化可能对恶性肝炎的诊断具有辅助意义。恶性肝炎早期常可见中度小细胞性贫血，并伴有血红蛋白和血小板数量明显减少的趋势。白细胞增多常见于白细胞中，在昏迷前期更为明显；中性粒细胞增多伴有杆状细胞（有时为幼稚型和中粒细胞）、淋巴细胞减少和嗜酸性粒细胞减少是其特征性表现；血沉通常降低。

对于恶性肝炎的早期诊断，检测血液循环中针对表面抗原（抗-HBs）的抗体也至关重要。研究数据显示，恶性肝炎早期通常已检测到抗-HBs，而良性肝炎早期通常最迟在肝炎发作后2-3个月即可检测到抗-HBs。

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恶性病毒性肝炎和肝昏迷的治疗

患有暴发性肝炎和肝昏迷的患者应在传染病诊所的重症监护室或专门的肝病中心接受治疗。

患者饮食中蛋白质含量严格限制在每日0.5克/公斤体重，随着病情好转逐渐增加至1.5克/公斤体重。随着肝昏迷的进展，饮食中蛋白质和脂肪应完全禁食。患者苏醒后，每日饮食中蛋白质含量逐渐增加至20克，之后增加至40-50克，主要以乳制品为主。每日饮食能量为900-1200千卡。建议食用果蔬汁、玫瑰果汤、甘蔗汁、果冻、蜂蜜、浓汤、过滤后的白软干酪和无盐黄油。患者应每2小时喂食一次，食物需过滤后喂食。

为保证昏迷期间身体的能量需求，给予10%葡萄糖溶液肠外给药。如患者能够维持吞咽，则给予20-40%葡萄糖溶液，并饮用水果和蔬菜汁。

肠内营养采用含有精氨酸、嘌呤核苷酸和ω-3脂肪酸的成分。肠内营养有助于维持肠粘膜的保护屏障，防止病原微生物进入血管床。

进行肠道净化。为此，患者需进行高浓度清洁灌肠、反复洗胃，并开具肠内抗菌药物：半合成青霉素、氨基糖苷类、甲硝唑等。暴发性肝炎患者进行肠道净化可将感染并发症的发生率降低至20%。

暴发性病毒性肝炎尚无针对病因的疗法。重组干扰素α制剂在急性亚大面积和大面积肝坏死的免疫发病机制中无效。

肝性脑病和昏迷患者的治疗首要任务是解毒。在这种情况下，应联合应用低浓度葡萄糖溶液和多离子晶体溶液进行肠外给药。血液净化、葡萄糖溶液和多离子晶体溶液的联合应用是有效的。考虑到急性大面积肝坏死期间出现的微循环障碍，这些障碍为红细胞“淤泥”的形成、随后的弥漫性血栓形成和自溶增加创造了条件，因此在肝昏迷患者的治疗中应添加低分子量葡聚糖-红霉素溶液。根据AA Mikhailenko和VI Pokrovsky（1997）的研究，在肝昏迷患者的治疗方案中加入红霉素后，5名接受治疗的患者中有4名从昏迷中恢复，而未使用红霉素的14名患者中，只有3名恢复了昏迷。

通过静脉注射20％甘露醇溶液来对抗脑水肿 - 对肝昏迷患者进行该溶液治疗可使存活患者的比例从5.9％增加到47.1％。

考虑到暴发性缺乏症的水电解质紊乱，有必要监测钾水平并纠正低钾血症。

重要的是要记住，恶性肝炎患者的输液治疗应在严格控制利尿的情况下进行，因为过量输液是导致昏迷性肝功能衰竭发生脑水肿的原因之一。

由于肝脏解毒功能下降，必须通过药物来补充。其中一种国产药物是Reamberin。这是一种第四代输液药物——一种基于琥珀酸的平衡等渗解毒输液。它具有抗缺氧和抗氧化作用。Reamberin能够激活抗氧化酶系统，抑制缺血器官中的脂质过氧化过程，对脑、肝和肾细胞发挥膜稳定作用；此外，它还具有适度的利尿作用。

重症监护昏迷患者使用糖皮质激素的争议点之一是。自1952年H·杜奇（H Ducci）和K·卡兹（K Catz）发表相关研究以来，糖皮质激素已成为治疗昏迷性肝衰竭的强制性处方。许多研究人员指出，糖皮质激素存在较高的副作用风险，例如刺激蛋白质分解代谢，导致氮质血症加重，引发脓毒症并发症以及胃肠道溃疡。

K.Mayer（2000）认为，暴发性肝炎禁用糖皮质激素。

根据临床观察，在儿科实践中，对恶性病毒性肝炎患者（尤其是在昏迷前）使用糖皮质激素，可产生积极效果并提高患者的生存率。建议进行短期（7-10天）激素治疗，在第1-2天使用最大剂量的糖皮质激素，然后在4-7天内显著减少剂量。

考虑到蛋白水解酶在暴发性肝炎自溶发展中的致病作用，蛋白水解抑制剂被纳入恶性病毒性肝炎的治疗中：抑肽酶（trasylol、gordox、contrikal），其剂量方案适合年龄。

治疗肝昏迷的方法之一是使用基于羟丁酸钠的中枢神经系统麻醉保护。该药物不仅可以缓解精神运动性躁动，还能减缓昏迷状态的进展速度。中枢神经系统麻醉保护的基础可能是通过麻醉药打破由中心向外周的病理冲动恶性循环，从而导致昏迷性肝衰竭。

在昏迷状态下，可使用肝素、纤维蛋白原、氨基己酸和输注新鲜冷冻血浆来纠正止血。血浆的治疗作用机制与其解毒作用、纠正血浆蛋白缺乏有关，这有助于确保血液的运输和胶体渗透压功能，并恢复代谢过程的正常化。也可使用浓缩的白蛋白和蛋白质溶液（血浆中所有蛋白质组分的复合物）。它们的血流动力学效应优于天然血浆，因此在纠正血流动力学障碍、脑水肿和肺水肿方面更佳。

透析和吸附剂血液灌流（血液吸附）等体外解毒方法已被用于治疗暴发性肝衰竭患者。这些方法显著减轻了慢性肝病患者的脑病症状，但对暴发性肝炎患者无效。

对于暴发性肝衰竭患者，采用高容量血浆置换术，以每小时1升的速度置换血浆，持续3天，可改善血流动力学参数和脑血流量，减少脑病症状，降低血清胆红素水平，并使凝血酶原时间恢复正常。然而，并未观察到死亡率的降低。

人工肝治疗恶性肝炎

人类肝母细胞瘤细胞和猪肝细胞被用作人工肝脏。将暴发性肝衰竭患者的血浆或血液通过放置在含有肝细胞培养物的腔室中的细小、可渗透的毛细血管网络输送。使用人工肝脏的目的是为恢复患者的肝功能或为器官移植做准备，创造条件。

人工肝脏的应用才刚刚开始，许多技术细节和参数尚待完善。据报道，在暴发性肝衰竭患者中使用猪肝细胞系统时，颅内压有所下降，脑病进展也得到改善。

目前还不清楚是否有可能借助人工肝脏恢复患者的肝功能，或者这是否只是一种缓解方法，以便为肝移植的准备和实施赢得时间。

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暴发性肝炎的肝移植

肝移植适用于对治疗无效、陷入昏迷的暴发性肝炎患者。移植的目的是在肝脏恢复和再生期间暂时替代患者的肝功能。

首例肝移植手术于1963年由T.Starzl实施。目前，肝移植手术在国外及我国的许多专科医疗中心定期进行。

在几乎所有情况下，我们谈论的是原位移植，即将供体的肝脏移植到接受者切除的肝脏的位置。

异位肝移植是将供体肝脏作为附加器官放置在左髂窝内，目前仅在某些中心用于治疗暴发性肝衰竭。

肝移植的适应症、禁忌症、手术紧急程度标准以及肝移植供体的筛选标准均已制定。肝移植手术完成后，患者将入住外科移植科病房，术后无并发症的平均住院时间为3周。出院后，患者将转入肝病治疗师门诊观察。

移植后治疗的基础是充分的免疫抑制，以防止移植肝脏的排斥。

据SV Gauthier等人（2007年）统计，自俄罗斯首例肝移植手术（1990年2月14日）以来，已实施了200多例肝移植手术，其中包括123名6个月至17岁的儿童。此外，还为暴发性病毒性肝炎患者实施了多例紧急肝移植手术。作者指出，肝移植后患者的存活率很高，达到96.8%。

需要强调的是，肝移植是一项技术复杂的大范围外科手术，在患者身体对治疗措施没有反应的情况下，这是挽救暴发性肝衰竭患者生命的唯一真正可能性。

含磷脂的保肝药物在恶性病毒性肝炎患者的综合治疗中似乎前景光明。这些药物必须具有高生物利用度，即采用纳米技术制备。纳米磷脂就是此类药物的一个例子，它是由奥列霍维奇生物医学化学研究所纳米药物实验室研制的。在纳米磷脂中，磷脂分子的最小颗粒尺寸为20纳米，而所有现有的该药物类似物（例如易善信）都由大几个数量级的宏观颗粒组成。在暴发性肝炎中，可以考虑将纳米磷脂用作“膜胶”，以强化细胞膜并在细胞水平上预防内毒血症，这在致病学上是合理的。