周期性发热综合征

1987年，12例奇特综合征被描述，其表现为周期性发热，并伴有咽炎、口疮性口炎和颈部淋巴结肿大。在英语国家，该病开始以其症状组合（周期性发热、口疮性口炎、咽炎和颈部淋巴结肿大）的首字母命名，即PFAPA综合征。法语文献通常将此病称为Marshall综合征。

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流行病學

这种疾病在男孩中更常见（约60%）。该综合征通常在3-5岁左右开始显现（平均2.8-5.1岁）。然而，也有一些病例在2岁儿童中发病——例如，在研究的8名患者中，有6人在2岁时出现发烧症状。还有一例8岁女孩的病例，她在就诊前7个月就出现了这种疾病的症状。

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原因 间歇热综合征

周期性发热综合征的病因尚未完全了解。

目前，科学家正在讨论导致这种疾病的几个最可能的原因：

• 激活体内潜伏的感染（当某些因素同时出现时，这种情况是可能发生的 - 由于免疫反应性降低，人体内休眠的病毒会随着发烧和其他综合症症状的发展而“苏醒”）；
• 扁桃体、上颚或喉咙的细菌感染已成为慢性——微生物活动的产物开始影响免疫系统，从而引起发烧；
• 病理发展的自身免疫性质 - 患者的免疫系统将自身身体的细胞视为外来物质，从而引起体温升高。

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症狀 间歇热综合征

周期性发热综合征的特点是发热发作具有明确的周期性 - 它们定期复发（通常每 3-7 周一次）。

在极少数情况下，发作间隔会持续2周或7周以上。研究表明，平均而言，发作间隔最初为28.2天，患者每年发作11.5次。也有关于更长发作间隔的信息——在30个案例中，发作间隔持续3.2±2.4个月，而法国研究人员给出的间隔时间为66天。还有一些观察结果显示，发作间隔平均持续约1个月，偶尔为2-3个月。这种间歇期持续时间的差异很可能是由于它们随着时间的推移开始延长。

首次发作与最后一次发作之间的平均间隔为3年零7个月（误差±3.5年）。发作通常在4-8年内反复发生。需要注意的是，发作结束后，患者不会留下任何后遗症，也不会对患儿的发育或生长造成任何影响。

发病时体温通常为39.5 ^℃ -40 ^℃，有时甚至高达40.5 ^℃。退烧药只能在短时间内起效。在体温升高之前，患者通常会经历一段短暂的前驱期，表现为全身不适，例如疲惫感、极度烦躁。四分之一的儿童会出现寒战，60%的儿童会出现头痛，另有11%-49%的儿童会出现关节痛。半数患者会出现腹痛，多为轻度腹痛，另有五分之一的患者会出现呕吐。

并非所有患者都会出现这种病理所对应的一系列症状。这类病例最常出现颈部淋巴结肿大（88%）。在这种情况下，颈部淋巴结会肿大（有时可达4-5厘米），摸起来呈面团状，且略微敏感。肿大的淋巴结会变得明显，发作后会迅速缩小直至消失——实际上只需几天时间。其他淋巴结群保持不变。

咽炎也相当常见 - 70-77％的病例被诊断出患有咽炎，需要注意的是，在某些情况下，患者主要表现为弱卡他性症状，而在其他情况下，则伴有积液。

口疮性口炎的发生率较低，发生率为33-70%。

发烧通常持续3-5天。

发热发作期间，白细胞增多程度可能达到中度（约11-15x10 ⁹），血沉增快至30-40 mm/h，CRP水平亦升高（最高可达100 mg/l）。此类变化很快趋于稳定。

成人周期性发热综合征

这种综合症通常只发生在儿童身上，但在某些情况下，成年人也会被诊断出患有这种综合症。

並發症和後果

该综合症可能出现的并发症包括：

• 全血细胞计数显示中性粒细胞减少症（血液中白细胞数量减少）；
• 经常腹泻；
• 皮肤上出现皮疹；
• 关节发炎（形成关节炎）；
• 神经系统疾病的表现（抽搐、严重头痛、昏厥等）。

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診斷 间歇热综合征

周期性发热综合征通常诊断如下：

• 医生会分析患者的症状和病史——了解发烧发作的时间、是否有特定的周期性（如果有，周期性如何）。医生还会确定患者是否患有口疮性口炎、颈部淋巴结肿大或咽炎。另一个重要的症状是，疾病的体征是否出现在两次发烧的间歇期；
• 接下来，对患者进行检查——医生检查淋巴结肿大情况（通过触诊或外观检查（当肿大至4-5厘米时））以及腭扁桃体。患者喉咙发红，口腔黏膜有时出现白色溃疡；
• 患者需抽血进行常规分析，以确定白细胞水平以及血沉（ESR）。此外，还检测到白细胞计数左移。这些症状表明体内存在炎症过程；
• 还会进行生化血液检查，以确定CRP指数是否升高，此外，还会检查纤维蛋白原——这是炎症开始的信号。这些指标的升高表明身体正在发生急性炎症反应；
• 由耳鼻喉科医生和过敏症免疫学家（针对儿童 - 这些领域的儿科专家）进行检查。

此类综合征也存在家族性病例，例如，一个家庭的两个孩子就出现了这种疾病的症状。但目前尚未发现周期性发热综合征特有的遗传性疾病。

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鑑別診斷

周期性发热综合征必须与慢性扁桃体炎相鉴别，慢性扁桃体炎经常出现发作期，还必须与幼年特发性关节炎、白塞氏病、周期性中性粒细胞减少症、家族性地中海热、家族性爱尔兰热和高球蛋白血症 D 综合征等其他疾病相鉴别。

此外，还必须与周期性造血相区别，周期性造血除了是导致周期性发热的原因外，还可以是一种独立的疾病。

该综合症与所谓的亚美尼亚病的鉴别诊断可能相当困难。

另一种罕见疾病也具有类似的症状——周期性综合征，这种疾病与TNF有关，在医学实践中被缩写为TRAPS。这种病症具有常染色体隐性遗传特性——其发生是由于1号TNF基因突变所致。

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治療 间歇热综合征

周期性发热综合征的治疗仍存在许多未解问题和争议。抗生素（青霉素、头孢菌素、大环内酯类和磺胺类）、非甾体类抗炎药（扑热息痛、布洛芬）、阿昔洛韦、乙酰水杨酸和秋水仙碱已被证明除了缩短发热持续时间外，几乎没有其他作用。相比之下，口服类固醇（泼尼松龙或泼尼松龙）虽然可以迅速缓解发热，但并不能阻止复发。

治疗期间使用布洛芬、扑热息痛和秋水仙碱并不能带来持久的效果。已确定扁桃体切除术后，该综合征的复发率会消失（77%），但法国进行的一项回顾性分析显示，该手术在所有病例中仅占17%。

西咪替丁是一种治疗方案——该方案基于以下事实：该药物可以阻断H2导体对T细胞抑制剂的活性，此外，还能刺激IL10的产生并抑制IL12。这些特性有助于稳定T辅助细胞（1型和2型）之间的平衡。这种治疗方案在少量检测中，能够延长3/4患者的缓解期，但在大量检测中，这一结果尚未得到证实。

研究表明，使用类固醇（例如，单次剂量2毫克/千克泼尼松龙，或2-3天内逐渐减少剂量服用）可快速稳定体温，但无法消除复发。有观点认为，类固醇的作用可能会缩短缓解期，但它们仍然是治疗周期性发热综合征最常用的药物。

預防

由于目前尚无关于 PFARA 综合征发病原因的精确信息，因此也没有一套预防该疾病的方法。

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預測

周期性发热综合征是一种非感染性病症，其特征是高周期性的急性发热发作。如果诊断正确，预后良好——可以快速应对急性发作，如果是良性疾病，患儿甚至可能无需进行扁桃体切除术。